來源：楊玉潔，徐敏，郗恒，徐超然，崔芬芳，張晞倩，鄭雅嫻，何琴．中國醫院藥學雜志

收集整理：湖南德米特儀器有限公司 學術部

要點：

1、本研究建立的美羅培南成人 PBPK 模型可以外推至老年人群體，為老年人臨床個性化用藥提供參考。

2、所有老年人 PBPK 模型符合 0.5＜MFE 值＜2 的標準要求，成功建立的老年人 PBPK 模型。

3、成功建立了美羅培南的成人 PBPK 模型， AUC 和 Cmax 的 MFE 值皆在 0.5 和 2 以內。

一、材料

1、PBPK 模型構建：PK-Sim?軟件（7.4 版; Bayer Technology Services）

2、參數識別：蒙特卡羅算法

3、獲得已發表文獻中血漿濃度-時間曲線數據：GetData Graph Digitizer 2.25.0.32(S.Fedorov)

4、PK 參數：文獻獲得或者PKanalix? 2019R1 (Lixoft, Orsay, France)利用非房室模型計算。

5、圖形創建和編輯：Origin version 2019 (Origin Lab, Northampton, USA)、Microsoft Visio。

二、方法

1、工作流程

本研究基于經驗“自上而下”的開發策略建立美羅培南PBPK 模型，工作流程如圖 1。

收集相關文獻，排除使用微生物法測定美羅培南血藥濃度的研究，根據給藥方案及試驗數據進行整理匯總后見表1。

2、成人PBPK模型建立及評價

按表2的參數值，可在PK-sim軟件中建立相應的美羅培南化合物模塊。我們利用2種方法模擬腎臟清除：

（1）根據血漿總清除率和尿中原型藥物回收率

（2）根據腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）和血漿藥物未結合分數，比較2種方法估計的腎臟清除率所建模型的準確性。

接著根據美羅培南PK研究中靜脈注射成人受試者的身高、年齡及體質量等信息建立個體模塊，然后在個體模塊的基礎上建立符合臨床受試者生理參數范圍要求的群體模型。建立溶液劑的給藥方案及藥物配方。最后按基本建模流程在PK-sim中選取符合本次模型要求的相關算法，建立靜脈注射的美羅培南成人PBPK模型。

將虛擬人群預測的美羅培南漿濃度-時間曲線與實測值進行初步比較，并采用平均折疊錯誤(Mean fold error, MFE)法比較預測得到藥動學參數Cmax、Tmax、AUC0-∞和實測值之間差異(MFE=預測平均值/觀測平均值)，以計算評估模擬成功程度。當所有藥動學參數MFE<2時，我們認為模型建立成功。

3、外推至老年人PBPK 模型及評價

我們利用PK-Sim?中預先設定的年齡依賴算法得到老年人解剖和生理參數。根據美羅培南成年人已有ADME參數，我們進一步優化老年人血漿蛋白未結合及腎清除的變化。在老年人模型中，我們使用PK-Sim?默認的年齡相關的腎小球濾過率代表腎清除過程，其中隨年齡增大腎清除率降低。

4、老年人美羅培南劑量

推薦在“人口構建板塊”建立老年人人群（年齡65-95歲），設置GFR為>60（GFR Group I）mL/min、60mL/min（GFR Group II）、30mL/min（GFR Group III）分別代表的正常、輕、中度腎功不全的老年人（表2）。我們還創造健康成年人(年齡18～55歲)以作為參考。優化老年人美羅培南給藥劑量，使美羅培南體內血藥濃度接近健康成年人持續靜脈滴注0.5g 美羅培南30min后水平（在15%的偏差內）。

三、結果

1、成人PBPK模型（基于歐洲成年男性個體）

建立的成人美羅培南PBPK模型模擬情況如圖2所示，從圖中直觀判斷，所建立的模型較好地擬合了單次靜脈注射0.5g美羅培南（注射時間30min）后的藥時曲線。最終建立成人模型計算所得的AUC、Cmax和Tmax的MFE分別為1.18、0.86、1.02，見表3。

我們利用5項成年人美羅培南PK研究建立與文獻內成人個體一一對應的成人PBPK模型，以評估成人PBPK模型可靠性。如圖3所示，不同劑量給藥方案下PBPK模型擬合結果。5項研究中總共有58個觀察值，其中有55個觀察值（94.8%）位于95%置信區間。藥動學參數值的預測值與實測值比較見表4，AUC和Cmax的MFE值皆在0.5和2以內。結果表明，我們成功建立了美羅培南的成人PBPK模型，為之后的老年人群外推研究奠定了基礎。

2、老年人PBPK模型

利用通過文獻查詢所得的詳細老年人美羅培南ADME信息，分別建立與文獻內老年人個體一一對應的老年人PBPK模型，如圖 4 所示。將所得模型參數( AUC、Cmax 和Tmax) 與文獻中的個體PK參數進行比較，求的相應MFE見表4。所有老年人PBPK模型符合0.5＜MFE 值＜2 的標準要求，可認為該條件下建立的老年人PBPK 模型可用于模擬老年人美羅培南臨床用藥。

3、老年人美羅培南劑量優化

如圖5所示，相對于健康成年人持續靜脈滴注0.5g美羅培南30min，健康老年人應給予0.375g的美羅培南，可使老年人群體血漿暴露水平與成人一致。對于肌酐清除率>30mL/min的輕、中度腎功不全老年人持續靜脈滴注0.375g美羅培南30min后，體內血藥濃度與健康老年人水平相當。在靜脈給藥時老年人群體出現數個顯著離群值，且輕度腎功不全老年人群體的AUC具有更大的變異范圍。

四、討論

1、本研究采用PBPK模型預測了美羅培南在老年人特殊群體的藥動學，并提供了劑量調整方案，為未來使用PBPK模型指導美羅培南給藥方案提供了可能。

2、本研究比較了基于血漿清除率和GFR兩種腎臟清除方法下的建立成人PBPK 模型的準確性。血漿清除率是指單位時間（1 min）內多少容積血漿中的藥物被清除，GFR是指單位時間（1 min）內兩個腎臟生成濾液能力，兩者之間關系如下：

血漿清除率= GFR-腎小管重吸收率+腎小管分泌率

3、由于藥物肌酐清除率隨年齡增大而降低，理論上要達到與成人相似的藥物暴露，老年人應給與較低的靜脈滴注劑量，模型的結果與這一情況相吻合，對于老年人群體美羅培南劑量從0.5g降到0.375g。

4、研究結果和Mendes等發現與健康老年人相比，輕中度腎衰的老年患者使用拉米夫定和恩曲他濱可能不需要調整劑量。但我們發現腎功不全的老年人群體擁有更大的PK 變異，提示應更加關注腎功能不全老年患者的美羅培南用藥劑量，有條件的情況下盡可能實現個體化治療。隨著此類證據的不斷積累，在不能進行治療藥物監測的情況下，PBPK模型所模擬的給藥方案為臨床合理用藥提供了科學的理論證據。

5、本研究建立的美羅培南成人PBPK模型準確可靠,可以外推至老年人群體，用于模擬老年人美羅培南臨床用藥，為實現老年人臨床個性化用藥提供參考。

參考來源：

《中國醫院藥學雜志》網絡首發論文

題目：美羅培南在老年人體中生理藥動學模型的建立與應用

作者：楊玉潔，徐敏，郗恒，徐超然，崔芬芳，張晞倩，鄭雅嫻，何琴

引用格式：楊玉潔，徐敏，郗恒，徐超然，崔芬芳，張晞倩，鄭雅嫻，何琴．美羅培南

在老年人體中生理藥動學模型的建立與應用．中國醫院藥學雜志.