摘要

本研究中共監測了238重癥感染患者的367個血樣，替考拉寧平均ρmin為(16.06±11.81) μg/mL，只有 65.4%的在治療窗范圍內，采用常規劑量給藥多數患者濃度不達標。多元線性回歸分析結果提示，給藥劑量、腎小球濾過率及白蛋白水平為影響重癥感染患者替考拉寧血藥濃度的主要因素。為確保治療有效和降低腎毒性風險，建議對替考拉寧進行血藥濃度監測。

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材料與方法

1.1 研究對象及給藥方案

2018年12月至2020年5月期間鄭州大學第一附屬醫院收治的接受替考拉寧治療的重癥感染患者。

◢納入標準：①年齡≥18歲，男女不限;②患者確診或擬確診為革蘭陽性菌感染，給予替考拉寧治療，負荷劑量：(8～12)mg/kg，每12h1次，連續給藥3劑；維持劑量：(8~12)mg/kg，每日給藥1次；③應用替考拉寧治療并監測血藥谷濃度。

◢排除標準：①兒童患者和妊娠婦女；②連續性腎臟替代治療或腹膜透析患者；③接受替考拉寧治療少于48h的患者。

根據替考拉寧不同給藥劑量將患者分為3組:

◢標準劑量負荷(GS) 組(負荷劑量400mg，每12h1次，連續3劑) ;

◢中劑量負荷(GM) 組( 負荷劑量600mg，每12h1次，連續3劑) ;

◢高劑量負荷(GH)組(負荷劑量800mg，每12h1次，連續3劑) 。

維持劑量為400mg(GS組) 、600mg(GM組) 或800mg(GH組) ，根據肌酐清除率(CCr) 給予維持劑量: 每日1次，隔日1次或每3日1次。根據Cockcroft-Gault 公式估算CCr。

1. 2 血藥濃度測定方法

采用ACQUITY UHPLC-Class/Xevo TQD IVD型超高效液相色譜串聯質譜儀( 美國Waters公司)檢測替考拉寧ρmin。

◢質譜條件: 采用電噴霧正離子源，定量分析采用多反應離子監測模式(MＲM)。替考拉寧監測離子為m/z 940.6→316.1，采集時間均為20ms。毛細管電壓為3.0kV; 錐孔電壓為25V; 去溶劑氣溫度500℃; 去溶劑氣流速1000L/h; 錐孔反吹氣流速20L/h; 源溫度150℃; 去溶劑氣和錐孔反吹氣為氮氣; 碰撞氣均為氬氣。

◢色譜條件: 色譜柱為BEH-C18 柱(2.1mm×50mm,1.7μm) ; 流動相A為含0.1% 甲酸的水溶液，流動相B為含0.1% 甲酸的甲醇溶液;洗脫梯度為:0～0.6min，5%B; 0.6～1.4min,5%B～80%B;1.4～1.7min，80%B; 1.7～2.0min，95%B～5%B;流速: 0.5mL/min; 柱溫:40℃; 自動進樣室溫度: 4℃; 進樣體積: 2μL。替考拉寧在3.125~100μg/mL內線性關系良好，其線性回歸方程為Y=0.0110ρ+0. 0089，r2?=0. 9995。

1. 3 血樣采集及處理

患者連續使用替考拉寧第5劑或以上，給藥前30min內采集靜脈血2mL：

置于含EDTA的采血管中，于室溫3000r/min離心10min，取血清進行處理。準確吸取血清樣本100μL，加入內標工作液200μL，加入體積分數50%甲醇水溶液 50μL，渦旋混合50s，于4℃11000r/min離心10min，取上清100μL，加入 200μL蒸餾水，渦旋混合50s，于4 ℃11000 r/min離心5min，取上層2μL進行UHPLC-MS/MS分析。

1. 4 數據收集

收集的臨床資料包括: ①患者基本信息; ②替考拉寧使用情況; ③合并用藥; ④患者基礎疾病; ⑤實驗室檢查項目。

1. 5 藥物不良反應

◢腎毒性定義為血肌酐水平大于基線水平26.4μmol/L，或大于原有水平50%及以上。

◢肝毒性定義為丙氨酸轉氨酶及天門冬氨酸氨基轉移酶升高至正常水平或基線水平3倍以上并排除其他原因所致。

◢當藥物所致血小板計數每升＜100×10^9個時可診斷為藥物性血小板減少癥。中性粒細胞比例低于10%~20%或其絕對值低于每升0.5×10個時可診斷為中性粒細胞缺乏癥。

1. 6 數據處理和統計

采用SPSS 22.0進行統計數據處理。

計數資料以頻數和百分比表示，組間比較采用X2檢驗; 計量資料利用Kolmogorov-Sminrnov 檢驗和 Levene檢驗進行正態性及方差齊性檢驗，正態分布的計量資料用均值±標準差( x的平均值±s) 表示，組間兩兩比較采用獨立樣本方差分析、t檢驗，非正態分布資料采用秩和檢驗，相對于血藥濃度的影響指標，先進行單因素分析，后使用多重線性回歸( 逐步回歸) 進行擬合，篩選出影響替考拉寧血藥濃度的相關因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

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結 果

2. 1 一般情況

本研究共納入238名患者，臨床資料見表1。

2. 2 替考拉寧血藥濃度

238例患者共進行血藥濃度檢測367例次，ρmin平均值為(16.06±11.81) μg/mL，替考拉寧ρmin分布情況見表2。

不同劑量組的替考拉寧平均血藥濃度不同，其中：

◢GS組(n=124)平均ρmin 為(12.52±8.41)μg/mL，在(1.20～46.50)μg/mL范圍;

◢GM組(n=161)平均ρmin 為(16.46±11.74)μg/mL，波動于(2.85～76.60)g/mL;

◢GH組(n=82)平均ρmin為(20.59±14.49)μg/mL，波動于(3.37～99.56)μg/mL 。

替考拉寧ρmin的值按從GS組、GM組、GH組的順序增加，差異有統計學意義( P＜0.05) 。3 組不同劑量患者ρmin監測結果分布見圖1。

圖1替考拉寧血藥谷濃度監測結果
GS組，GM組和GH組替考拉寧ρmin達標率( ρmin>10mg/L) 分別為48.39%，68.32% 和84.15%，差異有統計學意義(P<0.001) ，分布結果見圖2。

2. 3 藥物不良反應的發生情況

整個治療期間無一例出現肝腎功能損害、皮疹、紅人綜合征等不良反應發生。不同劑量組替考拉寧的不良反應發生情況見表3。

2. 4 替考拉寧血藥濃度單因素相關分析

本研究中探討了替考拉寧ρmin與多個因素之間的相關性，結果見表4。

2. 5 替考拉寧血藥濃度多元回歸分析

根據單因素分析結果，進一步對影響替考拉寧血藥濃度的相關因素進行多元線性回歸分析，結果顯示見表5，總膽紅素無統計學意義。

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重癥患者表觀分布容積(Vd) 和清除率(CL) 發生改變，導致治療過程中藥物的PK參數變異率大，影響藥物在病灶的濃度；另外，替考拉寧的消除半衰期較長，達到穩態濃度需要較長時間，這導致替考拉寧存在較大的個體間差異。

有研究報道替考拉寧需要給予負荷劑量以迅速達到穩定的血清濃度，推薦對于大多數革蘭陽性菌感染患者，有效ρmin至少達到10μg/mL。然而，有研究發現替考拉寧血藥濃度除劑量外還受其他因素的影響。因此，探討替考拉寧ρmin在惡性重癥感染患者中的分布特征及關鍵影響因素，對指導替考拉寧在重癥感染患者中的個體化用藥具有重要意義。

3.1 3組間替考拉寧 ρmin差異分析

本研究結果顯示，即使按照常規給藥方案，仍有51.61%的重癥感染患者血藥濃度<10μg/mL。提示，常規的推薦劑量不足以使替考拉寧濃度達到國內外的推薦濃度范圍。

據文獻報道，重癥患者由于全身炎癥反應、應激等因素均可導致內皮細胞損傷，毛細血管通透性增加，細胞外液和細胞間隙容量增加; 重癥者的高代謝狀態、蛋白分解代謝、糖異生增加、嚴重低蛋白血癥均可降低血漿膠體滲透壓，從而加劇血管內液體進入第三間隙。而親水性抗菌藥物的分布主要局限于細胞外液，且多數以原型經腎臟排泄(如替考拉寧) ，而細胞外液容量的增加對親水性抗菌藥物體內藥動-藥效(PK-PD) 的影響很大。由于細胞外液對抗菌藥物的稀釋作用，導致此類藥物的Vd 顯著增加，血藥濃度顯著下降。在一項中性粒細胞缺乏伴發熱的患者使用替考拉寧的研究中，治療有效組患者的替考拉寧血藥谷濃度為(14.3±6.4)μg/mL，治療失敗組的血藥谷濃度為(9.9±5.6)μg/mL。此外，MＲSA感染的重癥肺炎患者細菌學清除有效率隨著血藥谷濃度的升高而升高，當血藥谷濃度低于10μg/mL時，臨床有效率和細菌學有效率均為40.91%; 當血藥谷濃度高至20μg/mL時，則分別增加至66.67%和100%。由此可見，替考拉寧的血藥濃度與臨床療效密切相關。

為確保替考拉寧達到有效血藥濃度范圍，提高該藥物對重癥感染的治療有效率，替考拉寧臨床應用劑量專家共識，治療早期應給予足夠的負荷劑量，對重癥肺炎患者推薦劑量為(8~12)mg/kg，每12h1次，連續給藥3劑，維持劑量為(8~12)mg/kg，每日給藥一次。

本研究提示重癥感染患者替考拉寧血藥濃度水平及ρmin達標率與給藥劑量密切相關。因此，建議重癥感染患者應用替考拉寧時，應給予足夠的負荷劑量，避免延誤治療時機。

3. 2 藥物不良反應的對比分析

本研究對替考拉寧治療相關的腎毒性、肝毒性、血小板減少癥和中性粒細胞減少癥進行統計分析，結果顯示與前期Ueda的研究結果一致。由此可以推測，給予患者高劑量替考拉寧負荷劑量時，患者耐受良好。

3. 3 替考拉寧 ρ min 影響因素分析

近年來已有不少學者考察替考拉寧濃度的影響因素，但結論并不一致。本研究單因素回歸分析的結果可知，重癥感染患者的年齡、性別、血紅蛋白及C反應蛋白并不是影響替考拉寧血藥濃度的主要因素。多重線性回歸分析結果提示，給藥劑量、腎小球清除率及白蛋白水平是影響重癥感染患者替考拉寧血藥濃度的關鍵因素。

替考拉寧主要經腎臟消除，大部分以原形從尿液中排出，因此，腎功能與替考拉寧的清除直接相關，這與Fed-erico等的報道一致，這些發現提示臨床可根據CrCl或ρmin適當增加用藥劑量。當腎功能不全患者在使用替考拉寧時，應給予常規負荷劑量，維持劑量可根據肌酐清除率和TDM結果進行調整。在危重患者中，低白蛋白血癥是一種普遍現象，低蛋白血癥患者使用高蛋白結合率的藥物時可改變藥物的蛋白結合率、表觀分布容積和清除率，導致其游離的藥物濃度增加。而替考拉寧的一個重要藥代學特點即為高蛋白結合率(約90%～95%)，白蛋白濃度下降5.0%可使游離型替考拉寧濃度增加2～5倍。Mimoz等研究提出游離谷濃度測定可能更優于總濃度，Ｒoberts等同樣發現在重癥患者中，替考拉寧的蛋白結合變異性很高，游離替考拉寧占總濃度百分比極低，僅占8.2%，因此，提出監測游離替考拉寧濃度更適當。

臨床上對重癥感染患者優化替考拉寧給藥方案時，應充分考慮給藥劑量、肌酐清除率、白蛋白水平因素的影響，以血藥濃度指導調整替考拉寧劑量，以實現個體化給藥。本研究中，未考慮與替考拉寧聯用藥物對其濃度的影響，仍需更多的研究加以驗證。

綜上所述，對于重癥感染患者，應重視給予足夠的負荷劑量，并及時進行治療藥物監測，以盡快達到穩態血藥濃度; 同時，由于替考拉寧血藥濃度受多方面的影響，應依據替考拉寧血藥濃度結果，為患者制訂和調整給藥方案，從而提高臨床療效，減少藥品不良反應的發生及藥物耐藥性的出現，使更多的重癥患者受益。

參考文獻來源：賈萌萌,張綺雯,秦子飛,馬曉旭,楊晶.不同劑量替考拉寧治療重癥感染患者的血藥濃度監測及其影響因素的探討[J].中國藥學雜志,2021,56(18):1524-1529.