腎病綜合征（NS）是由于腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白的通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征。NS是兒童腎臟疾病中最常見的一種疾病，如不能有效治療，將發(fā)展為慢性腎功能不全，最終可能導(dǎo)致不可逆性的終末期腎功能衰竭。他克莫司（TAC）現(xiàn)常與激素聯(lián)合用于兒童NS的治療中，但TAC具有藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大和治療窗窄（5~10ng/mL）的缺點(diǎn)，其血藥濃度易低于或超出正常血藥濃度范圍而造成無效治療或引起感染、神經(jīng)毒性、肝毒性、高血糖等藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生。所以需要尋找TAC穩(wěn)態(tài)谷濃度低于或超出治療窗的原因并提前警戒防范，故對(duì)TAC穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響因素進(jìn)行研究并建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

01

研究對(duì)象與方法：

低暴露和高暴露的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，低暴露（<5ng/mL）和高暴露（>10ng/mL）均與正常血藥濃度（5-10ng/mL）做對(duì)比。

研究對(duì)象：回顧性查找2017年1月1日至2019年10月1日于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為NS并口服TAC的患者，依據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)最終確定研究對(duì)象90例，收集他克莫司共90次

通過SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：①采用單因素分析方法，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以x?±s表示，3組間比較采用方差檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的以M±Q表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，非正態(tài)分布的資料組間比較用非參數(shù)法進(jìn)行檢驗(yàn)，篩P<0.05的顯著因素；②采用多因素Logistic方法建立他克莫司

02

結(jié)果：

單因素分析

2.1患者一般資料見表1

2.2

單因素分析結(jié)果表明，服用TAC劑量、合用阿奇霉素和紅細(xì)胞容積是影響TAC血藥濃度低暴露和高暴露的顯著因素（P<0.05），說明TAC血藥濃度高低與服用TAC劑量多少、是否合用阿奇霉素以及紅細(xì)胞容積正常與否有關(guān)（表2）。

2.3風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立

2.3.1共線性檢驗(yàn)

共線性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各因素的方差膨脹系數(shù)(VIF)均小于10，容忍度（To1）均大于0.1，表明納入的影響因素之間不存在明顯的共線性（表3）。

2.3.2建立低暴露風(fēng)險(xiǎn)模型

采用多因素Logistic回歸分析方法建立低暴露風(fēng)險(xiǎn)模型。有4個(gè)因素納入最終模型中，分別是劑量、阿奇霉素、血清胱抑素C和紅細(xì)胞容積，經(jīng)檢驗(yàn)χ2=36.15（df=5），P<0.001，說明所建的低暴露風(fēng)險(xiǎn)模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建立的TAC低暴露風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為：Logit(P)=2.521-1.419（劑量）-2.401（合用阿奇霉素）+0.964（血清胱抑素C）-1.936紅細(xì)胞容積（<35%）。模型解釋：劑量每日每增加1mg，患兒發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)降低75.8%；患兒合并阿奇霉素發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)是不合并患兒的0.909倍；血清胱抑素C每增加1mg/L，患兒發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)增加1.62倍；紅細(xì)胞容積<35%的患兒發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)是紅細(xì)胞容積正常患兒的0.856倍；紅細(xì)胞容積高于正常組的患兒發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)與正常組患兒無顯著差異，所以紅細(xì)胞容積不是影響低暴露的顯著因素（表4）。

2.3.3評(píng)估低暴露風(fēng)險(xiǎn)模型

①模型擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。

低暴露風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型采用H-L檢驗(yàn)法驗(yàn)證模型的校準(zhǔn)度，結(jié)果顯示χ2=5.822，P=0.561（>0.05），說明模型有較好的預(yù)測(cè)校準(zhǔn)度。

②模型的準(zhǔn)確度、特異度及靈敏度。

經(jīng)計(jì)算，模型的準(zhǔn)確度為77.9%，特異度為74.5%，靈敏度為82.1%（表5）。

③受試者工作特征（ROC）曲線檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)價(jià)值。將90例樣本帶入最終模型中，所得預(yù)測(cè)概率值作為檢驗(yàn)變量，以實(shí)際是否發(fā)生低暴露為狀態(tài)變量（低暴露發(fā)生賦值為1，不發(fā)生賦值為0）；以特異度為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)，繪制ROC曲線，ROC曲線下面積AUC為0.837±0.043（95%CI 0.754~0.921），與完全隨機(jī)情況下（AUC=0.5）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）。以上從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度說明該模型有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（圖1）。

2.3.4建立高暴露風(fēng)險(xiǎn)模型

采用多因素Logistic回歸分析方法建立高暴露風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果經(jīng)檢驗(yàn)χ2=28.042，P=0.258（>0.05），說明所建高暴露風(fēng)險(xiǎn)模型不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

03

建立的低暴露風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型顯示劑量、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、血清胱抑素C和紅細(xì)胞容積是發(fā)生低暴露的影響因素，其中劑量、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和紅細(xì)胞容積在單因素分析中也是顯著影響因素，兩分析結(jié)果一致。<35%的紅細(xì)胞容積不是患者TAC穩(wěn)態(tài)谷濃度低暴露的危險(xiǎn)因素，因?yàn)楫?dāng)TAC吸收進(jìn)入血液后大部分與紅細(xì)胞結(jié)合，全血與血漿藥物濃度的比例可達(dá)20﹕1，所以紅細(xì)胞容積低的時(shí)候TAC血細(xì)胞結(jié)合率就會(huì)降低，而血液中的TAC游離濃度就會(huì)增多，發(fā)生低暴露的危險(xiǎn)就會(huì)降低。本研究未發(fā)現(xiàn)>45%的紅細(xì)胞容積對(duì)TAC血藥濃度有影響作用的主要原因還是與高暴露的患者較少有關(guān)；也有可能與NS患者>45%的紅細(xì)胞容積波動(dòng)幅度不大有關(guān)，在其余NS患者的TAC血藥濃度影響因素研究中也未發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞比容（HCT）的作用。此外，影響HCT變化的因素較多，如溫度、生理病理特征等，有待繼續(xù)研究。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是CYP3A4酶抑制劑，所以合用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的患者與不合用的患者相比，發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。研究結(jié)果提示，患者服用TAC期間如合用大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)密切監(jiān)測(cè)TAC的血藥濃度，以免發(fā)生高暴露風(fēng)險(xiǎn)。

低暴露風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示血清胱抑素C是患者發(fā)生低暴露的危險(xiǎn)因素，血清胱抑素C增加，患者發(fā)生低暴露的風(fēng)險(xiǎn)就增加。TAC雖然僅有2%代謝物經(jīng)腎臟排泄，但腎臟功能損傷很可能會(huì)影響TAC的排泄速率。在骨移植的1篇報(bào)道中，血肌酐和尿素氮與他克莫司的血藥濃度有顯著相關(guān)性，患者在降低劑量的情況下其血藥濃度依舊較高，當(dāng)血肌酐和尿素氮恢復(fù)正常后他克莫司的血藥濃度才下降。另1篇狼瘡性腎病報(bào)道也發(fā)現(xiàn)患者的血肌酐與TAC血藥濃度顯著相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，腎移植患者在術(shù)后不同時(shí)間段內(nèi)TAC血藥濃度與血清胱抑素C和血肌酐沒有顯著相關(guān)性（P>0.05）。本研究未發(fā)現(xiàn)血肌酐與他克莫司血藥濃度的相關(guān)性，而以上文獻(xiàn)報(bào)道的腎功能與他克莫司血藥濃度的關(guān)系仍有待研究。