腎病綜合征（NS）是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征。NS是兒童腎臟疾病中最常見的一種疾病，如不能有效治療，將發展為慢性腎功能不全，最終可能導致不可逆性的終末期腎功能衰竭。他克莫司（TAC）現常與激素聯合用于兒童NS的治療中，但TAC具有藥動學個體差異大和治療窗窄（5~10ng/mL）的缺點，其血藥濃度易低于或超出正常血藥濃度范圍而造成無效治療或引起感染、神經毒性、肝毒性、高血糖等藥品不良反應（ADR）的發生。所以需要尋找TAC穩態谷濃度低于或超出治療窗的原因并提前警戒防范，故對TAC穩態谷濃度的影響因素進行研究并建立風險預測模型。

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研究對象與方法：

低暴露和高暴露的風險預測模型，低暴露（<5ng/mL）和高暴露（>10ng/mL）均與正常血藥濃度（5-10ng/mL）做對比。

研究對象：回顧性查找2017年1月1日至2019年10月1日于新疆醫科大學第一附屬醫院確診為NS并口服TAC的患者，依據納入/排除標準最終確定研究對象90例，收集他克莫司共90次

通過SPSS20.0軟件進行統計分析：①采用單因素分析方法，計量資料符合正態分布的以x?±s表示，3組間比較采用方差檢驗，不符合正態分布的以M±Q表示；計數資料以頻數和率表示，非正態分布的資料組間比較用非參數法進行檢驗，篩P<0.05的顯著因素；②采用多因素Logistic方法建立他克莫司

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結果：

單因素分析

2.1患者一般資料見表1

2.2

單因素分析結果表明，服用TAC劑量、合用阿奇霉素和紅細胞容積是影響TAC血藥濃度低暴露和高暴露的顯著因素（P<0.05），說明TAC血藥濃度高低與服用TAC劑量多少、是否合用阿奇霉素以及紅細胞容積正常與否有關（表2）。

2.3風險預測模型建立

2.3.1共線性檢驗

共線性統計結果顯示各因素的方差膨脹系數(VIF)均小于10，容忍度（To1）均大于0.1，表明納入的影響因素之間不存在明顯的共線性（表3）。

2.3.2建立低暴露風險模型

采用多因素Logistic回歸分析方法建立低暴露風險模型。有4個因素納入最終模型中，分別是劑量、阿奇霉素、血清胱抑素C和紅細胞容積，經檢驗χ2=36.15（df=5），P<0.001，說明所建的低暴露風險模型具有統計學意義，建立的TAC低暴露風險預測模型為：Logit(P)=2.521-1.419（劑量）-2.401（合用阿奇霉素）+0.964（血清胱抑素C）-1.936紅細胞容積（<35%）。模型解釋：劑量每日每增加1mg，患兒發生低暴露的風險降低75.8%；患兒合并阿奇霉素發生低暴露的風險是不合并患兒的0.909倍；血清胱抑素C每增加1mg/L，患兒發生低暴露的風險增加1.62倍；紅細胞容積<35%的患兒發生低暴露的風險是紅細胞容積正常患兒的0.856倍；紅細胞容積高于正常組的患兒發生低暴露的風險與正常組患兒無顯著差異，所以紅細胞容積不是影響低暴露的顯著因素（表4）。

2.3.3評估低暴露風險模型

①模型擬合優度檢驗。

低暴露風險預測模型采用H-L檢驗法驗證模型的校準度，結果顯示χ2=5.822，P=0.561（>0.05），說明模型有較好的預測校準度。

②模型的準確度、特異度及靈敏度。

經計算，模型的準確度為77.9%，特異度為74.5%，靈敏度為82.1%（表5）。

③受試者工作特征（ROC）曲線檢驗模型預測價值。將90例樣本帶入最終模型中，所得預測概率值作為檢驗變量，以實際是否發生低暴露為狀態變量（低暴露發生賦值為1，不發生賦值為0）；以特異度為橫坐標，靈敏度為縱坐標，繪制ROC曲線，ROC曲線下面積AUC為0.837±0.043（95%CI 0.754~0.921），與完全隨機情況下（AUC=0.5）有統計學差異（P=0.000）。以上從統計學角度說明該模型有一定的預測價值（圖1）。

2.3.4建立高暴露風險模型

采用多因素Logistic回歸分析方法建立高暴露風險模型，結果經檢驗χ2=28.042，P=0.258（>0.05），說明所建高暴露風險模型不具有統計學意義。

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建立的低暴露風險預測模型顯示劑量、大環內酯類藥物、血清胱抑素C和紅細胞容積是發生低暴露的影響因素，其中劑量、大環內酯類藥物和紅細胞容積在單因素分析中也是顯著影響因素，兩分析結果一致。<35%的紅細胞容積不是患者TAC穩態谷濃度低暴露的危險因素，因為當TAC吸收進入血液后大部分與紅細胞結合，全血與血漿藥物濃度的比例可達20﹕1，所以紅細胞容積低的時候TAC血細胞結合率就會降低，而血液中的TAC游離濃度就會增多，發生低暴露的危險就會降低。本研究未發現>45%的紅細胞容積對TAC血藥濃度有影響作用的主要原因還是與高暴露的患者較少有關；也有可能與NS患者>45%的紅細胞容積波動幅度不大有關，在其余NS患者的TAC血藥濃度影響因素研究中也未發現紅細胞比容（HCT）的作用。此外，影響HCT變化的因素較多，如溫度、生理病理特征等，有待繼續研究。

大環內酯類藥物是CYP3A4酶抑制劑，所以合用大環內酯類藥物的患者與不合用的患者相比，發生低暴露的風險會降低。研究結果提示，患者服用TAC期間如合用大環內酯類藥物應密切監測TAC的血藥濃度，以免發生高暴露風險。

低暴露風險模型結果顯示血清胱抑素C是患者發生低暴露的危險因素，血清胱抑素C增加，患者發生低暴露的風險就增加。TAC雖然僅有2%代謝物經腎臟排泄，但腎臟功能損傷很可能會影響TAC的排泄速率。在骨移植的1篇報道中，血肌酐和尿素氮與他克莫司的血藥濃度有顯著相關性，患者在降低劑量的情況下其血藥濃度依舊較高，當血肌酐和尿素氮恢復正常后他克莫司的血藥濃度才下降。另1篇狼瘡性腎病報道也發現患者的血肌酐與TAC血藥濃度顯著相關。另有研究發現，腎移植患者在術后不同時間段內TAC血藥濃度與血清胱抑素C和血肌酐沒有顯著相關性（P>0.05）。本研究未發現血肌酐與他克莫司血藥濃度的相關性，而以上文獻報道的腎功能與他克莫司血藥濃度的關系仍有待研究。