由于“腫瘤-免疫循環”（CIC）的高度復雜性和異質性，導致對免疫療法的總體反應率有限。免疫治療抵抗或無效的機制可分為以下幾類。其一，局部“腫瘤微環境”（TME）和全身免疫反應的免疫抑制環境可能導致駐留或浸潤的細胞毒性免疫細胞失活或衰竭，如“細胞毒性T淋巴細胞”（CTL）。其次，局部TME的變形結構和血管高滲滲漏對治療性細胞浸潤或藥劑輸送構成了物理屏障。三，由于TME和系統免疫反應的異質性，治療性基因改造細胞上的特定分子結構總是導致反應的可變性和免疫抵抗。例如，實體瘤含有攜帶逃逸變體的細胞，可以逃避“嵌合抗原受體T細胞”（CAR T cell）的定位。第四，有限的或不適當的給藥方案導致療效下降和過量的副作用增加。然而，解決所有這些挑戰是傳統的腫瘤模型系統，即二維共培養和動物模型所不能及的。

2023年7月4日，清華大學機械工程系生物制造團隊在Nature Reviews Immunology（IF=100）上在線發表了題為“Harnessing 3D in vitro systems to model immune responses to solid tumours: a step towards improving and creating personalized immunotherapies”的綜述文章，作者針對實體瘤現有免疫療法的局限性，全面回顧了各種體外三維建模技術，并強調這些技術如何應用于模擬和再現CIC，以評估免疫治療策略進而探索免疫治療的優化方案及個性化的腫瘤免疫治療。最后，針對該研究領域的挑戰和重要發展機遇進行了評述和展望。

本研究團隊全面回顧了各種體外三維建模技術，包括支架（圖1）、類器官（圖2）、微流控（圖3）和三維生物打印（圖4），并強調這些技術如何應用于模擬和再現CIC，評估免疫治療策略，探索優化免疫治療的方案及個性化的腫瘤免疫治療。此外，評述和展望了該研究領域的挑戰和重要發展機遇。

圖1. 用于腫瘤免疫學研究的基于支架的三維模型示意圖（圖源自Nat Rev Immunol）

圖2. 用于腫瘤免疫學研究的腫瘤類器官模型示意圖（圖源自Nat Rev Immunol）

圖3. 用于腫瘤免疫學研究的微流控三維模型示意圖（圖源自Nat Rev Immunol）

圖4. 用于腫瘤免疫學研究的基于生物打印的三維模型示意圖（圖源自Nat Rev Immunol）在過去的十年中，體外三維模型作為先進的生物模型被開發出來，以克服過度簡化的二維細胞共培養和代表性差的人源化小鼠模型的缺點。由于這些體外三維模型可以納入各種患者來源的細胞和基質，并允許時空安排，它們經常被用來模擬CIC中的各種免疫龕，特別是側重于局部TME。這使得人們可以深入了解細胞-細胞和細胞-環境的相互作用。此外，三維模型生成的均勻性控制和高通量格式對于在臨床前或臨床藥物評估中獲得可靠的結果是有利的。特別是，隨著對癌癥免疫治療的空前關注，越來越多的工作已經開始使用三維模型來重建癌癥中的局部或全身免疫環境。最近的進展表明了體外三維腫瘤免疫學模型的潛在作用，包括在基礎研究中更好地定義CIC，評估和探索免疫療法，以及開發人工龕位輔助的“藥物遞送系統”（DDS）。從而為在三維體外系統中解決實體瘤免疫治療耐藥或無效的問題（包括免疫抑制微環境、瘤體物理屏障、治療性基因改造免疫細胞特異性過強、藥物遞送方案有限或不當）提供了前所未有的機會，為理解細胞和分子機制、提高免疫治療效果提供了多維的資源。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00896-4