肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是一種典型的血管重構疾病，預后差，死亡率高，缺氧是肺動脈高壓的主要病因和促進因素。然而，肺動脈系統在PH期間對缺氧應激的反應機制尚不清楚。

2023年8月17日，浙江大學余路陽團隊在Circulation Research（IF=20）在線發表題為“Endothelial FIS1 DeSUMOylation Protects Against Hypoxic Pulmonary Hypertension”的研究論文，該研究揭示了內皮細胞FIS1去氧基化對低氧性肺動脈高壓的保護作用。在缺氧相關PH的臨床標本中發現了SENP1 (sentrin-specific protease 1)介導的類泛素化參與肺內皮線粒體重塑，并在缺氧情況下的人肺動脈內皮細胞中得到了驗證。

該研究發現通過維持內皮線粒體穩態，FIS1的類泛素化適應性地保護肺內皮抗缺氧應激的功能，從而保護肺內皮抗PH。肺內皮中FIS1去類泛素化-SUMO的轉變是缺氧PH的內在發病機制。

長期缺氧可引起器官缺氧損傷，并直接破壞主要的供氧系統血管網絡。事實上，持續缺氧與許多血管疾病有關，尤其是動脈，以肺動脈高壓(PH)為代表。在細胞中，線粒體穩態承受著異常氧張力的沖擊，。已經確定線粒體功能障礙導致心血管細胞的細胞過程停滯，這些細胞在細胞質中含有高水平的線粒體，以提供ATP以滿足細胞活動的高能量需求。然而，內皮細胞(ECs)的特殊情況是，線粒體僅占細胞質體積的2%至6%。此外，血管內皮細胞中的ATP主要來源于厭氧糖酵解，而不是線粒體氧化磷酸化據推測，內皮線粒體可能是信號中心而不是分子燃料站。內皮線粒體在心血管發育和功能維持中的重要性越來越受到重視。但內皮線粒體在血管穩態中的功能機制，除了ATP的產生外，仍不清楚。內皮功能障礙是大多數血管重構和疾病的常見初始事件。因此，缺氧介導的內皮功能障礙被認為是PH和其他缺氧血管疾病期間缺氧血管重塑的主要原因。對缺氧的適應觸發內皮線粒體以動態行為重新分配和運動，即線粒體裂變和融合之間的平衡行為，這是由一組線粒體動態蛋白控制的。迄今為止，線粒體裂變1蛋白(FIS1、DRP1和MFF)已被確定為線粒體裂變的主要調節因子，而線粒體融合蛋白(MFN1 (mitofusin 1)和MFN2)和OPA1(視神經萎縮蛋白1)參與哺乳動物細胞的線粒體融合。值得注意的是，DRP1和DRP1-FIS1相互作用被認為在PH期間右心室肌細胞和成纖維細胞功能障礙以及肺SMCs中起重要作用。

機理模式圖（圖源自Circulation Research）有趣的是，最近的研究發現，FIS1不僅通過介導DRP1依賴的線粒體分裂，而且通過以DRP1獨立的方式關聯和介導其他線粒體蛋白，是哺乳動物細胞線粒體分裂的驅動力。線粒體可塑性還指線粒體與其他細胞器的交流，甚至亞細胞細胞器的重塑。在這方面，線粒體重塑的病理生理功能可能是內皮線粒體的中介作用可以辨別的非常點。值得注意的是，先前的臨床和動物研究表明，缺氧缺血應激增加了大腦和心臟血管中SUMO(小泛素樣修飾物)偶聯的水平，SUMO系統蛋白顯著定位到線粒體中，這表明線粒體中類泛素化在相關血管病變中可能起作用。類泛素化是一種新發現的翻譯后修飾，由于其在真核細胞中不可或缺的調節功能而引起越來越多的關注相應地，類泛素化底物的列表已經增長到包括更多的分子，而不是最初的核蛋白類別，現在覆蓋細胞質和質膜中的目標。除了與其他SENP成員一樣主要位于細胞核之外，SENP1還具有廣泛的易位到細胞質中以使許多細胞質蛋白去類泛素化的記錄，表明SENP1介導的類泛素化參與了細胞核外的亞細胞結構。近年來，類泛素化的病理生理功能與主要疾病相關，包括患者和動物模型中的心血管系統疾病。之前的數據顯示了SENP1介導的去類泛素化在缺血和血管缺陷中的作用，還揭示了類泛素化在移植物動脈硬化中的內皮激活和血管生成中的內皮生長中的關鍵作用。該研究發現短期缺氧誘導SENP1易位到內皮線粒體，從而調節線粒體裂變蛋白FIS1(線粒體裂變1)的去類泛素化，促進FIS1與融合蛋白MFN2 (mitofusin 2)和線粒體VDAC1(電壓依賴性負離子通道1)的組裝，并通過增強MFN2的寡聚化來提高其系膜活性。因此，FIS1 去類泛素化維持了線粒體完整性和內質網-線粒體鈣在線粒體相關膜上的通訊，從而維持了肺內皮功能和血管穩態。相反，長期缺氧通過誘導miR-138減少線粒體中SENP1的可用性，從而使FIS1去類泛素化失能，從而導致線粒體功能障礙和肺內皮代謝重編程。在功能上，在小鼠肺內皮中引入病毒包裝的去類泛素化的FIS1可改善肺內皮功能障礙和缺氧PH的形成，而敲入SUMO(小泛素樣修飾物)結合的FIS1可夸大小鼠的病變細胞和組織表型。該研究表明通過維持內皮線粒體穩態，FIS1的去類泛素化適應性地保護肺內皮抗缺氧應激的功能，從而保護肺內皮抗PH。肺內皮中FIS1去類泛素化-類泛素化的轉變是缺氧PH的內在發病機制。原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.321200