寄生在人體內(nèi)的共生細(xì)菌及其產(chǎn)生的代謝物長(zhǎng)期影響著宿主局部和全身的生理病理過(guò)程，其中腸道菌群對(duì)包括癌癥在內(nèi)的一系列人類(lèi)疾病的影響越來(lái)越被人們所認(rèn)識(shí)，它可能在許多類(lèi)型癌癥的發(fā)生、進(jìn)展、治療和預(yù)后中發(fā)揮關(guān)鍵作用。了解腸道微生物群在癌癥中的功能作用對(duì)于個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代的發(fā)展至關(guān)重要。2023年8月8日，由大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳廣圳教授、陳峰教授共同通訊，大連醫(yī)科大學(xué)碩士研究生孫嘉傲為第一作者在The ISME Journal雜志在線發(fā)表了題目為“Potential effects of gut microbiota on host cancers: focus on immunity, DNA damage, cellular pathways, and anticancer therapy”的論文，該雜志中科院SCI期刊分區(qū)一區(qū)，影響因子11.0。作者通過(guò)回顧總結(jié)近年來(lái)的研究進(jìn)展，收集到腸道微生物群在各種人類(lèi)癌癥中的重要關(guān)聯(lián)和明確的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，重點(diǎn)介紹了腸道微生物群在抗腫瘤治療中的應(yīng)用和可能面臨的挑戰(zhàn)。最重要的是，作者還揭示了腸道菌群影響人類(lèi)癌癥的多方面機(jī)制，為未來(lái)的臨床研究提供了方向和思路。該綜述不僅探究了腸道菌群通過(guò)影響宿主局部免疫微環(huán)境、DNA損傷以及癌癥相關(guān)細(xì)胞通路活性，進(jìn)而在癌癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用，還將癌癥免疫治療等抗癌治療與腸道菌群聯(lián)系起來(lái)。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注腫瘤免疫學(xué)與微生物的關(guān)系，尤其是非致病性微生物群，它們往往不是某些疾病的直接原因，而是影響局部和遠(yuǎn)處的病理過(guò)程，其中腸道微生物群與免疫系統(tǒng)具有復(fù)雜而關(guān)鍵的相互作用機(jī)制。在先天免疫過(guò)程中，核梭桿菌可以抑制宿主自然殺傷細(xì)胞(NK)并在感染部位募集髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)，從而間接促進(jìn)癌癥的發(fā)生。這一過(guò)程由細(xì)菌毒力因子FAP2介導(dǎo)，F(xiàn)AP2結(jié)合并阻斷NK受體TIGIT，從而抑制NK介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。同樣在結(jié)直腸癌小鼠模型中，梭桿菌通過(guò)招募腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞和操縱先天免疫系統(tǒng)來(lái)抑制T細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生有利于結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展的免疫微環(huán)境。在適應(yīng)性免疫中，腸道菌群及其代謝物以抗原呈遞方式引發(fā)宿主特異性T細(xì)胞反應(yīng)，例如脆弱擬桿菌分泌的毒素通過(guò)快速、強(qiáng)烈、選擇性地激活STAT3，促進(jìn)Th17反應(yīng)，同時(shí)伴隨著MAPK和NF-kB信號(hào)的激活，顯著增加結(jié)腸腫瘤的形成。此外，免疫細(xì)胞是腫瘤免疫微環(huán)境的重要成員，作者還發(fā)現(xiàn)腸道菌群與DC細(xì)胞、Tfh細(xì)胞和Th9細(xì)胞間存在聯(lián)系，例如在黑色素瘤小鼠模型中，雙歧桿菌通過(guò)TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路激活DC，然后DC在腫瘤微環(huán)境中擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，暴露于葡萄球菌腸毒素B (ETB)的Th9細(xì)胞也顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡（圖1）。

圖1，腸道菌群及其代謝物與癌癥相關(guān)免疫微環(huán)境的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之后作者還針對(duì)腸道菌群與宿主細(xì)胞DNA損傷進(jìn)行了探索，這部分包括DNA的損傷和變異、染色體穩(wěn)定性、表觀基因組變化和microRNA調(diào)控（圖2）。首先，腸道菌群釋放的基因毒素表現(xiàn)出DNA酶活性。一旦在胃腸道上皮細(xì)胞附近釋放，這些毒素會(huì)導(dǎo)致宿主上皮細(xì)胞中的雙鏈DNA斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞周期短暫停滯，例如大腸桿菌素可以通過(guò)烷基化DNA中的腺嘌呤殘基誘導(dǎo)雙鏈斷裂，導(dǎo)致直接突變，從而引發(fā)結(jié)直腸癌。其次，環(huán)境氧化是DNA損傷的重要原因，糞腸球菌等菌群定殖后所產(chǎn)生的氧化環(huán)境，增加宿主細(xì)胞DNA突變的可能性。此外，一些轉(zhuǎn)錄因子也是腸道菌群調(diào)控DNA損傷的重要一環(huán)，例如p53作為一種腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子，可以結(jié)合特定的DNA序列激活轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)不平衡的細(xì)胞周期，修復(fù)缺陷基因，一些常見(jiàn)的致癌p53突變也是由腸道菌群產(chǎn)生的代謝物介導(dǎo)的。最后，作者還總結(jié)了腸道菌群在調(diào)控染色體穩(wěn)定性、表觀基因組變化和microRNA中的一系列作用。

圖2，腸道菌群與宿主細(xì)胞遺傳物質(zhì)的調(diào)控關(guān)系除了參與免疫反應(yīng)和DNA損傷外，腸道菌群與宿主之間的通信可以通過(guò)更多種機(jī)制發(fā)生，包括受體配體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和腸上皮屏障功能的調(diào)節(jié)，這往往導(dǎo)致癌癥的進(jìn)展。作者試圖探索腸道菌群在腫瘤相關(guān)信號(hào)通路中的作用，促進(jìn)和抑制癌癥(圖3)。此外，腸道菌群的成分和分泌產(chǎn)物，如LPS和SCFAs，也參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，這一部分作者也做了單獨(dú)的詳細(xì)描述。炎性小體是一類(lèi)在免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)的多蛋白胞內(nèi)復(fù)合物，在炎癥和應(yīng)激等病理?xiàng)l件下誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，其紊亂可導(dǎo)致多種疾病，包括自身免疫性疾病和癌癥。作者還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活炎性小體，腸道菌群與免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生既可以抑制癌癥又可以預(yù)防癌癥的結(jié)果。例如，在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，腸道共生菌激活NLRP3炎性小體產(chǎn)生IL-18，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，這對(duì)于維持腸道屏障的完整性和防止菌群失調(diào)至關(guān)重要。

圖3，腸道菌群及其代謝物參與調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)細(xì)胞通路微生物與抗癌治療的結(jié)合早在19世紀(jì)就開(kāi)始了，以往的研究表明，微生物制劑直接注射到腫瘤組織或口服給藥可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒作用或刺激機(jī)體局部的抗腫瘤免疫反應(yīng)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的放療、化療、免疫治療會(huì)改變患者的腸道菌群，而菌群的組成會(huì)深刻影響這些治療的療效和副作用，包括癌癥復(fù)發(fā)、耐藥、對(duì)機(jī)體的附帶損害等，作者對(duì)這部分內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的分析。此外，益生菌、益生元和糞便菌群移植(FMT)也在臨床抗腫瘤治療中取得了一定的臨床療效，作者也進(jìn)行了詳細(xì)討論。作者首先討論了在放療、化療、免疫治療中，治療手段與腸道菌群的相互作用，包括它們對(duì)腸道菌群多樣性的影響以及特殊的腸道菌群組分對(duì)抗癌治療的療效、預(yù)后和毒副作用的意義。例如對(duì)于放療，輻照會(huì)使小鼠腸道菌群中擬桿菌門(mén)豐度增加，而艱難梭菌豐度下降；梭狀芽孢桿菌衍生的免疫抑制代謝物對(duì)腫瘤病變的放射治療有抵抗作用，而萬(wàn)古霉素通過(guò)增加DC的抗原呈遞和CD8+ t細(xì)胞活化來(lái)逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象；腸道中的益生菌鼠李糖乳桿菌可將腸干細(xì)胞遷移至基底部，從而保護(hù)腸道免受輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。除了腸道菌群與抗癌治療的關(guān)系，作者還探究了腸道菌群在癌癥的診斷和預(yù)后中的重要價(jià)值，例如2017年的一項(xiàng)研究提出了結(jié)直腸癌糞便微生物組的宏基因組分析，以識(shí)別和驗(yàn)證不同種族隊(duì)列中的細(xì)菌生物標(biāo)志物，據(jù)此作者提出腸道菌群譜可能成為早期發(fā)現(xiàn)癌癥的一種新的有效標(biāo)志物。在預(yù)后方面，作者也收集資料并證明腸道菌群可能是癌癥的潛在預(yù)后標(biāo)志物，例如在結(jié)直腸癌患者中高?；颊咧袛M桿菌門(mén)和放線菌門(mén)的相對(duì)豐度低于低?；颊?。腸道菌群是腸道微生態(tài)的重要組成部分，就微生物群的組成和代謝功能而言，飲食可能是最強(qiáng)大的調(diào)節(jié)劑，作者還分析了不同的飲食模式對(duì)腸道菌群參與調(diào)控癌癥發(fā)展的影響，例如富含菊粉的飲食改變了腸道微生物群，顯著促進(jìn)了雙歧桿菌的生長(zhǎng)，并且基于γδT淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)過(guò)程，還促進(jìn)了小鼠模型中黑色素瘤、纖維肉瘤和CRC腫瘤生長(zhǎng)的免疫控制。作者認(rèn)為，腸道菌群在癌癥發(fā)展中起雙重作用，利用腸道菌群與傳統(tǒng)的抗腫瘤治療策略相結(jié)合，以及使用益生菌、FMT、飲食控制等，可以提高抗癌治療的療效，同時(shí)減少副作用的發(fā)生，改善預(yù)后。同時(shí)，腸道菌群對(duì)癌癥患者的診斷和預(yù)后的價(jià)值也逐漸被證實(shí)。總之，腸道菌群的人工控制可以促進(jìn)癌癥治療體系朝著預(yù)期的方向發(fā)展，為制定更有效的抗癌治療方案和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療提供科學(xué)依據(jù)。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41396-023-01483-0