雖然DNA突變驅動干細胞衰老，但突變積累的干細胞如何在衰老過程中獲得克隆優勢仍然知之甚少。

2023年8月30日，陸軍軍醫大學王軍平、杜長虹及葉麗林共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在線發表題為“Aged hematopoietic stem cells entrap regulatory T cells to create a prosurvival microenvironment”的研究論文，該研究發現在衰老過程中造血干細胞(HSCs)中的DNA突變積累上調了其主要組織相容性復合體II類(MHCII)的表面表達。

MHCII的上調增加了骨髓(BM)常駐調節性T細胞(Tregs)的識別機會，導致其克隆擴增和在HSC生態位中的積累。在連接蛋白43 (Cx43)介導的間隙連接的基礎上，BM Tregs將環腺苷單磷酸(cAMP)轉移到衰老的HSCs中，通過激活蛋白激酶A (PKA)信號通路，減少凋亡啟動，促進HSCs存活。重要的是，靶向HSC-Treg相互作用或消耗Tregs可有效預防HSCs的過早/生理性衰老。這些研究結果表明，衰老HSCs通過捕獲局部Tregs來構建促生存生態位并獲得克隆優勢，從而具有積極的自我保護機制。

組織駐留體細胞穩態的解除被認為是衰老過程的關鍵因素。造血干細胞(HSCs)的衰老支撐著系統器官有限的健康跨度，造血干細胞是研究干細胞衰老的一個很好的范例。HSC老化的特征是重構能力降低、骨髓偏向性HSC擴大、復制應激增加、DNA突變積累、細胞凋亡抵抗能力增強、自噬能力喪失以及表觀遺傳、轉錄和翻譯改變。然而，HSC老化這些特征的機制相互關系和等級順序尚未明確。特別是，引起HSC衰老的起始事件的性質和時間在很大程度上仍然未知，因此無法從早期預防HSC衰老。DNA損傷，特別是DNA突變，被認為是衰老和衰老相關疾病的主要機制。然而，細胞已經進化出多種策略來保護它們在面對DNA突變時的適應性。例如，細胞配備了一個由高度復雜的DNA修復和損傷反應系統組成的復雜網絡來抵消DNA損傷，當網絡失效時，突變細胞通過癌基因誘導的復制應激或效應免疫細胞通過免疫原性新抗原的免疫根除而經歷細胞周期阻滯或凋亡。出乎意料的是，干細胞由于其靜止的特性，容易積累DNA突變。此外，最近的研究表明，皮膚、支氣管、子宮內膜、食道以及造血干細胞等高突變負荷的細胞在衰老過程中實際上會擴大甚至獲得克隆優勢。特別是，最近有報道稱，攜帶突變的造血干細胞的克隆擴增始于中年。

BM Tregs在HSC衰老中的調節作用示意圖（圖源自Cellular & Molecular Immunology）特化骨髓(BM)微環境，稱為HSC生態位，通過細胞結合或分泌因子或物理相互作用形式的細胞間信號維持HSC池的大小和功能。盡管越來越多的研究報道，一個不受管制的生態位在很大程度上導致了衰老HSCs的功能缺陷，但它在突變積累的衰老HSCs的克隆優勢中的作用卻很少得到重視。免疫細胞構成了骨髓造血干細胞周圍的大部分細胞，在生理病理條件下，包括衰老，造血干細胞似乎更容易從免疫細胞中獲得線索。盡管先天性和適應性效應細胞在HSC衰老中的促進作用已經得到充分證明，但幾乎沒有證據表明免疫細胞的免疫抑制成分在干細胞衰老中的作用。BM通常處于免疫特權和抗炎狀態，主要由BM駐留的調節性T細胞(Tregs)進行控制。了解BM Tregs如何適應老化的HSC生態位，以及它們是否被賦予調節HSC衰老的獨特功能，可以發現預防HSC衰老的新靶點。該研究使用早衰和中年小鼠模型，發現并表征了BM Tregs在HSC衰老中的獨特功能。研究發現，衰老HSCs中的DNA突變積累可誘導主要組織相容性復合體II類(MHCII)上調和BM Treg克隆擴增。此外，通過MHCII -T細胞受體(TCR)的參與，衰老HSCs與BM Tregs之間建立了雙向相互作用，通過TCR識別衰老HSCs上的MHCII，BM Tregs得以擴展，而通過間隙連接(GJ)介導的BM Tregs中環磷酸腺苷(cAMP)的轉移，衰老HSCs的凋亡啟動得以減弱。重要的是，靶向HSC-Tregs相互作用可以防止HSC在早期衰老。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-023-01072-3