胰腺導管腺癌(PDAC)是一種具有高度腫瘤內異質性的致死性惡性腫瘤。目前缺乏有效的治療PDAC的方法。細胞套亡（Entosis）是一種由細胞內結構(CICs)介導的非凋亡調節的細胞死亡形式，已在多種癌癥中報道。然而，細胞套亡在PDAC進展中的作用仍不清楚。

2023年8月30日，中國醫學科學院/北京協和醫學院趙玉沛及Wang Chengcheng共同通訊在Gastroenterology（IF=29）在線發表題為“Cell-in-Cell-Mediated Entosis Reveals A Progressive Mechanism in Pancreatic Cancer”的研究論文，該研究發現細胞套亡與PDAC患者的不良預后相關，并且在肝轉移瘤中比在原發腫瘤中更為普遍。

scRNA-seq結果顯示，與親本細胞相比，細胞套亡形成細胞中的幾個癌基因上調。這些高度內向的細胞在體內和體外均表現出較高的致癌特性。NET1，神經上皮細胞轉化基因1，是一個細胞套亡相關基因，在PDAC的進展中起關鍵作用，并與不良預后相關。細胞套亡與PDAC進展相關，尤其是肝轉移。NET1是新近證實的細胞套亡相關基因，也是預后不良的分子標記。PDAC細胞通過細胞套亡作用產生一個高度侵襲性的亞群，以上調的NET1為標志，這可能推動PDAC的進展。

胰腺癌(PC)是一種極具破壞性的惡性腫瘤，據估計，到2030年，它將成為癌癥相關死亡的第二大原因。胰腺導管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是最常見的前列腺癌類型，治療性手術加輔助化療仍然是治療PDAC的一線治療方法。然而，PDAC的特點是早期無癥狀，早期轉移，治療耐藥性高，導致患者診斷晚，治療選擇有限，預后差。因此，更好地了解癌細胞促進PDAC進展的分子機制至關重要。

細胞內細胞(CIC)現象是指一個或多個活細胞吞噬另一個活細胞，并伴隨“鳥眼”細胞的形成。據報道，CIC現象與多種癌癥(包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌)的不良預后有關，但CIC有幾種不同的形式，包括細胞套亡、細胞噬食和細胞侵入，目前尚不清楚哪種形式在PDAC進展中普遍存在。細胞套亡是一種由CIC介導的非凋亡細胞死亡，內化細胞多為活細胞、同型細胞和上皮細胞，它們在收縮性肌動球蛋白的驅動下主動滲透到外細胞。內化細胞最常見的命運是被外細胞溶酶體酶降解，但也有少數細胞被證明能逃脫降解而存活下來。此外，基質脫離、營養缺乏和有絲分裂異常是細胞套亡的主要觸發因素。

粘附連接由E-cadherin、富含血管素的機械環和Rho-ROCK信號通路介導的收縮肌動球蛋白組成，是內噬作用的三個公認的核心要素。先前的研究表明，細胞套亡是癌細胞在能量壓力下獲取營養物質的重要策略，也是癌細胞之間直接競爭的機制。盡管內源性CIC被認為是細胞侵襲行為的潛在指標，但內源性CIC在PDAC進展中的具體分子機制和生物學功能尚不清楚。

細胞套亡促進PDAC進展的機制（圖源自Gastroenterology）

神經上皮細胞轉化基因1（NET1）是鳥嘌呤核苷酸交換因子家族的一員，調節和激活Rho家族成員，特別是RhoA。NET1在驅動細胞骨架重排和增強細胞運動中起著至關重要的作用。然而，PDAC中NET1與細胞套亡的關系尚未確定。先前的研究已經證實，NET1在多種惡性腫瘤中上調。上調的NET1通過激活包括RhoA信號通路在內的腫瘤相關信號通路促進癌癥進展，并與不良預后密切相關。盡管利用生物信息學分析已經初步探討了NET1在PC中的臨床病理作用和預后價值，但NET1在PDAC進展中的詳細生物學功能和分子機制仍有待闡明。

該研究發現細胞套亡是PDAC中CIC的主要形式，并與侵襲性特征和不良預后相關。利用熒光激活細胞分選(FACS)和單細胞RNA測序(scRNA-seq)，發現了一個通過內吸產生的上調NET1標記的細胞群體，并在體外和體內增強了異常表型。NET1是細胞套亡的關鍵調節因子，也是PDAC不良結局的標志。該研究表明，癌細胞利用細胞套亡產生一個高度侵襲性的亞群，這可能會推動PDAC的進展。這些發現為PDAC的進展提供了新的見解，并表明靶向PDAC細胞的細胞套亡過程可能是一種可選的治療策略。

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04959-4/fulltext