非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前是一種日益增長的慢性流行病，并與心血管疾病(CVD)相關。然而，NAFLD如何影響CVD的發生和進展仍然不清楚。

2023年9月4日，中山大學凌文華及廣州醫科大學Xue Hongliang共同通訊在Journal of Hepatology（IF=26）在線發表題為“Hepatic steatosis aggravates atherosclerosis via small extracellular vesicle-mediated inhibition of cellular cholesterol efflux”的研究論文，該研究表明肝脂肪變性通過小細胞外囊泡介導的抑制細胞膽固醇外排加重動脈粥樣硬化。來自脂肪變性肝細胞的sEVs通過抑制ABCA在動脈粥樣硬化進展中的作用。此外，肝細胞特異性缺失Rab27a可顯著改善ApoE-/-小鼠高脂高膽固醇(HFHC)誘導的AS進展。Rab27a是調節sEVs釋放的關鍵GTPase。miRNA深度測序結果顯示，脂肪變性肝細胞的sEVs中富集了miR-30a-3p。

miR-30a-3p直接靶向ABCA1 3'UTR抑制ABCA1表達和膽固醇外排。anagomiR-30a-3p治療顯著減輕HFHC喂養的ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化進展。此外，NAFLD患者血清sEVs降低了泡沫細胞中的膽固醇外排水平。sEV-miRNA-30a-3p相對含量與泡沫細胞膽固醇外排水平變化呈負相關?？傊?，脂肪變性肝細胞衍生的sEVs通過miR-30a-3p/ABCA1軸促進泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化。靶向和減少肝臟脂肪變性sEVs分泌或miR-30a-3p可能是減緩NAFLD驅動的AS進展的潛在治療方法。

久坐不動的生活方式和高熱量食物的過度消費導致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)成為全球最普遍的肝病。有證據表明，NAFLD可影響包括心血管疾病(CVDs)在內的主要肝外代謝。肝脂肪變性與CVD和CVD相關事件的風險密切相關。動脈粥樣硬化(AS)的發展和進展是心血管疾病的病理生理基礎。然而，肝脂肪變性加速AS發展和進展的確切機制尚不清楚。細胞外囊泡(Extracellular vesicles，簡稱EVs)是源自供體細胞的膜狀顆粒，可將其載貨蛋白或miRNA運送到受體細胞，在代謝信號的器官間傳遞中發揮重要作用。作為細胞內通信的載體，EVs載貨量可隨著供體細胞受到的刺激而改變。小EVs通常指直徑小于200 nm的EVs，其中包括外泌體和微泡。脂質超載后，肝細胞來源的sEVs在釋放sEVs的數量和組成方面顯示出巨大的變化。來自脂肪變性肝細胞的小EVs可加重肝臟炎癥和NAFLD進展。然而，來自脂肪性肝細胞的sEVs是否會影響肝外代謝狀況，尤其是AS，以及來自肝脂肪變性的細胞特異性信號如何調節AS進展仍然是懸而未決的問題。

機理模式圖（圖源自Journal of Hepatology）動脈內膜中富含膽固醇的泡沫細胞是動脈粥樣硬化進展的標志。動脈粥樣硬化中泡沫細胞的主要細胞類型是巨噬細胞，巨噬細胞可以通過逆向膽固醇轉運降低過量的細胞膽固醇水平 (RCT)。RCT的第一步是HDL通過ABCA1、ABCG1或SR-BI轉運蛋白促進巨噬細胞的膽固醇外排，然后HDL-膽固醇被轉運到肝臟排泄。越來越多的證據表明，巨噬細胞的RCT損傷會加劇AS的進展。該研究從脂肪變性肝細胞中分離了sEVs，并分析了這些sEVs在泡沫細胞形成和AS進展中的作用。研究結果表明，脂肪變性肝細胞來源的sEVs通過miR-30a-3p/ABCA1途徑抑制巨噬細胞RCT，從而加劇泡沫細胞的形成和AS的進展，這表明抑制脂肪變性肝細胞的sEVs分泌或靶向miR-30a-3p可能能夠改善NAFLD驅動的AS。此外，該研究肝脂肪變性在AS進展中的因果作用提供了概念驗證的實驗證據。總之，該研究揭示了肝脂肪變性通過sEVs在AS進展中的因果作用。來自脂肪變性肝細胞的sEVs可通過miR-30a-3p/ABCA1軸促進泡沫細胞形成。靶向和抑制sEVs分泌或miR-30a-3p可能是減輕NAFLD驅動的AS發展和進展的新治療方法。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.023