器官移植一直面臨著嚴(yán)重的器官短缺問題，而解決之道或許在于在其他大型哺乳動(dòng)物體內(nèi)培育人類器官。然而，這個(gè)過程一直具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)在，研究人員成功地創(chuàng)建了一種嵌合胚胎，其中包含人類和豬細(xì)胞的組合。當(dāng)將這些發(fā)展中的人體化腎臟轉(zhuǎn)移到代孕母豬體內(nèi)時(shí)，經(jīng)過28天后，這些器官的結(jié)構(gòu)和小管形成都表現(xiàn)正常。這是科學(xué)家首次成功地在其他物種內(nèi)部培育出一個(gè)堅(jiān)實(shí)的人類化器官，盡管以前的研究曾使用類似的方法在豬體內(nèi)生成人類組織，如血液或骨骼肌肉。

這項(xiàng)研究成果已發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志上，題為“Generation of a Humanized Mesonephros in Pigs from Induced Pluripotent Stem Cells via Embryo Complementation.”。

“以前已經(jīng)在老鼠中培育出了大鼠器官，也在大鼠中培育出了老鼠器官，但以前在豬體內(nèi)培育人類器官的嘗試都沒有成功，”廣州生物醫(yī)學(xué)與健康研究所和五邑大學(xué)的研究主管賴良學(xué)博士表示。“我們的方法改進(jìn)了將人類細(xì)胞整合到受體組織中的效率，使我們能夠在豬體內(nèi)培育人類器官。”

將人類干細(xì)胞整合到豬胚胎中一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樨i細(xì)胞會(huì)占據(jù)優(yōu)勢(shì)（豬和人類細(xì)胞有不同的生理需求）。廣州生物醫(yī)學(xué)與健康研究所的研究主管廣金盼博士表示：“我們一直在研究克服不同物種嵌合的極低效率的機(jī)制。我們確定了一些關(guān)鍵因素，通過促進(jìn)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)來增強(qiáng)不同物種嵌合的形成。”

為了產(chǎn)生具有更強(qiáng)“生態(tài)位競(jìng)爭(zhēng)力”的人類細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將優(yōu)化的多能干細(xì)胞培養(yǎng)條件與兩個(gè)促進(jìn)細(xì)胞生存的基因（MYCN和BCL2）的可誘導(dǎo)過表達(dá)相結(jié)合。然后，他們將這些細(xì)胞放入缺乏腎臟發(fā)育所需的兩個(gè)基因（SIX1和SALL1）的豬胚胎中。

研究人員將1820個(gè)胚胎移植到13只代孕母豬體內(nèi)。經(jīng)過25或28天后，他們終止了妊娠并提取了胚胎，以評(píng)估這些嵌合體是否成功產(chǎn)生了人類化的腎臟。

研究人員對(duì)五個(gè)嵌合體胚胎進(jìn)行了分析（兩個(gè)在25天后和三個(gè)在28天后植入），發(fā)現(xiàn)它們的腎臟在其發(fā)育階段具有正常的結(jié)構(gòu)，由50-60%的人類細(xì)胞組成。在25-28天時(shí)，腎臟處于間葉腎臟階段（腎臟發(fā)育的第二階段），它們已經(jīng)形成了管狀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞芽，最終將連接腎臟與膀胱的輸尿管。

研究團(tuán)隊(duì)還調(diào)查了人類細(xì)胞是否參與了胚胎其他組織的形成，這可能涉及倫理問題，尤其是如果發(fā)現(xiàn)了大量的人類細(xì)胞，特別是在神經(jīng)或生殖組織中，并且豬被生下來。研究結(jié)果顯示，人類細(xì)胞主要定位在腎臟內(nèi)部，而胚胎的其余部分由豬細(xì)胞組成。這表明，人類多能干細(xì)胞沒有分化為生殖細(xì)胞，但研究團(tuán)隊(duì)表示，可以通過在未來的研究中進(jìn)一步敲除人類多能干細(xì)胞中的其他基因來進(jìn)一步防止這種情況。

該團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是讓腎臟在豬體內(nèi)繼續(xù)發(fā)育更長(zhǎng)時(shí)間。他們還計(jì)劃在豬體內(nèi)培育其他人類器官，包括心臟和胰腺。長(zhǎng)期目標(biāo)是優(yōu)化這項(xiàng)技術(shù)，以用于人體器官移植，但這可能需要多年的時(shí)間。要在豬體內(nèi)培育一個(gè)功能完整的人類化器官，還需要一些額外的步驟，因?yàn)槠鞴儆啥喾N類型的細(xì)胞和組織組成。在這項(xiàng)研究中，研究人員只為一部分細(xì)胞創(chuàng)建了一個(gè)“生態(tài)位”，這意味著腎臟具有豬源性的血管細(xì)胞，這可能會(huì)在器官移植的情況下引起排斥反應(yīng)。

總之，這項(xiàng)研究為將來的器官移植技術(shù)提供了新的研究方向，盡管在實(shí)現(xiàn)完全功能的人類器官移植之前還需要解決許多技術(shù)和倫理挑戰(zhàn)。該方法為研究人類發(fā)展提供了窗口，可以追蹤注入的人類細(xì)胞，以及如何研究疾病和細(xì)胞譜系的形成。

參考文獻(xiàn)：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00286-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590923002862%3Fshowall%3Dtrue

編輯：王洪

排版：李麗