哥倫比亞的一大家族長期受到遺傳性阿爾茨海默病的困擾，多代人在四十多歲時就出現認知衰退。然而，研究人員發現其中一位家族成員卻在七十多歲時仍然保持認知健康，盡管她也攜帶導致親屬在四十多歲時患上癡呆的基因突變。

這位哥倫比亞患者攜帶的是presenilin-1突變。通常情況下，攜帶presenilin-1突變（PSEN1-E280A）的人在二十多歲時就開始累積淀粉樣物質，迅速積聚淀粉，并且通常在中年時開始顯示認知衰退的跡象。然而，該患者同時也是APOE3 Christchurch（APOE3ch）突變的同種合子攜帶者，這種突變被認為對阿爾茨海默病具有抵抗力。

華盛頓大學醫學院神經學教授David Holtzman博士表示：“阿爾茨海默病領域最大的未解之謎之一是淀粉樣物質的積累為何會導致tau蛋白的病理變化。”他解釋說，這位患者非常罕見，因為她雖然有淀粉樣物質的病理變化，但tau蛋白的病理變化很少，認知癥狀也只是在晚期輕微出現。這使得研究人員認為她可能提供了關于淀粉樣物質和tau蛋白之間聯系的線索。

在一項新研究中，研究人員利用基因修改的小鼠展示了Christchurch突變是如何切斷阿爾茨海默病早期階段（大腦中淀粉樣β蛋白的積累）和晚期階段（tau蛋白的積累和認知衰退）之間的聯系的。

研究人員生成了人類化的APOE3ch敲入小鼠，并將其與淀粉樣-β（Aβ）斑塊沉積模型交叉。然后，他們向小鼠的大腦注射人類tau蛋白。通常情況下，在帶有淀粉樣斑塊的大腦中引入tau蛋白會導致tau蛋白在注射部位聚集成團，然后擴散到大腦其他部位。

然而，擁有Christchurch突變的小鼠并沒有出現這樣的結果。與哥倫比亞患者類似，這些小鼠在存在大量淀粉樣斑塊的情況下仍然只出現輕微的tau蛋白病理變化。研究報告中寫道：“與病例報告類似，APOE3ch表達導致外周脂質代謝紊亂，并顯著減少斑塊相關的tau病理。此外，我們觀察到斑塊周圍的淀粉樣物質反應減少，微膠質細胞反應增強。”

研究人員發現關鍵的區別在于微膠質細胞（大腦中的廢物處理細胞）的活動水平。他們指出：“APOE3ch影響了微膠質細胞對Aβ斑塊的反應，抑制了Aβ誘導的tau蛋白種植和傳播。”微膠質細胞傾向于聚集在淀粉樣斑塊周圍。在擁有APOE3ch突變的小鼠中，環繞淀粉樣斑塊的微膠質細胞在吞噬和處理tau聚合物方面效率超高。

Holtzman博士表示：“這些微膠質細胞吞噬并降解tau蛋白，阻止了tau病理的有效傳播到下一細胞。這阻斷了很多下游過程；沒有了tau病理，就不會發生神經退eneration、萎縮和認知問題。如果我們能夠模仿這種突變的效果，或許我們能夠使淀粉樣物質的積累變得無害，或者至少減少對人們產生認知障礙的危害。”

參考文獻：“APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread.”

編輯：王洪

排版：李麗