近日，研究人員在佛羅里達州斯克里普斯研究所馬修·迪斯尼博士的實驗室取得了重要突破，關于帕金森病和其他α-突觸核蛋白病的發病機制。這項研究揭示了一種新的方法，通過結合并選擇性降解其相應的mRNA，來降低帕金森病和其他α-突觸核蛋白病的核心物質α-突觸核蛋白。由于α-突觸核蛋白是一種無序蛋白，通常被稱為“難以藥物化”，因為它缺乏小分子可以結合的口袋。

研究團隊將RNA結合的小分子轉化為核糖核酸靶向嵌合物（RiboTAC），顯著提高了其效力，同時保持對轉錄組和蛋白質組的選擇性。這項研究為小分子能夠靶向人類RNA結構元素，并通過外源遞送小分子來實現核糖開關樣控制翻譯提供了支持。該研究的結果發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上，題為“通過靶向其結構化mRNA與核糖核酸靶向嵌合物降低內在無序蛋白α-突觸核蛋白水平”。

在帕金森病和其他α-突觸核蛋白病中，α-突觸核蛋白發生錯誤折疊、寡聚和形成纖維，然后在神經元中傳播，在Lewy小體和Lewy神經纖維中聚集，并傳播神經退行。促使α-突觸核蛋白纖維化的一個主要因素是其濃度，因為SNCA基因位點倍增的個體會發展出顯性遺傳的帕金森病，呈基因劑量效應。

共同第一作者童宇權和張培元研究了一組與藥物相似的以RNA為重點的化合物，看它們如何結合到SNCA mRNA的5′ UTR。這一方法得到了Synucleozid-2.0，這是一種藥物樣小分子，通過抑制核糖體在SNCA mRNA上組裝來降低α-突觸核蛋白水平。

這種RNA結合小分子被轉化為RiboTAC以降解細胞內SNCA mRNA。RNA測序和蛋白質組學研究表明，RiboTAC選擇性地降解SNCA mRNA以降低其蛋白水平，使其細胞保護效果比Synucleozid-2.0提高了五倍。

除了α-突觸核蛋白引起的病理機制外，帕金森病患者分化出的多巴胺能神經元中觀察到了轉錄組范圍的RNA表達變化。Syn-RiboTAC還挽救了在帕金森病患者誘導多能干細胞（iPSCs）分化的多巴胺能神經元中異常表達的約50%基因的表達。

與具有結合機制的小分子不同，RiboTAC不需要結合到功能位點來產生活性。相反，它們可以結合到生物惰性位點，并導致內源核酸酶降解它們。

此外，眾所周知，寡核苷酸模式是產生功能效應以根除致病RNA的最常用手段。然而，這些大分子量化合物通常是注射用藥，穿透腦部較差且組織分布有限。

利用RiboTAC等異雙功能分子進行有針對性的RNA降解，可能進一步發展為具有更廣泛組織分布的分子，也可開發成口服生物活性藥物。

參考文獻：“Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera”

編輯：王洪

排版：李麗