2013年《科學(xué)》雜志評出的年度十大科學(xué)突破排行榜中，免疫治療高居榜首。近年來，免疫治療是國內(nèi)外腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，大量臨床研究均顯示出令人振奮的成果。

前段時(shí)間，120萬一針的CAR-T療法的余熱未退去，另外一種針對實(shí)體瘤的新型細(xì)胞免疫療法——腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法又掀起新的抗癌熱潮。

TIL被喻為腫瘤細(xì)胞的“天然克星”。基于患者自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞開發(fā)的TIL療法，具有腫瘤特異性靶點(diǎn)豐富、腫瘤趨向性好、浸潤能力強(qiáng)和安全窗口高等優(yōu)點(diǎn)。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢；是實(shí)體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都體現(xiàn)出了不俗的數(shù)據(jù)。

全國首例TIL療法癌癥治愈病例出現(xiàn)！無病生存已超8周！

根據(jù)《每日新報(bào)》報(bào)道稱，日前，國內(nèi)首例經(jīng)過TIL療法實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解的病例在天津某醫(yī)院完成。據(jù)介紹，首例試驗(yàn)成功的患者51歲，2022年2月確診為IIIC1r期子宮頸鱗癌，最初建議全程放化療治療，但在化療后患者出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)，因此拒絕后續(xù)的放化療方案。在患者符合臨床試驗(yàn)招募標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法臨床試驗(yàn)后，于2022年7月18日輸注TIL細(xì)胞，并分別于8月8日、8月29日分別按照試驗(yàn)方案要求進(jìn)行PD-1單抗免疫治療。

回輸后，患者自覺食欲減退、消化不良等癥狀較前明顯緩解。回輸后1個(gè)月，患者復(fù)查全腹部增強(qiáng)MRI，提示宮頸軟組織腫物較回輸前稍增大（假性進(jìn)展），但1個(gè)月后再次復(fù)查全腹部增強(qiáng)MRI，宮頸未見明顯異常。患者療效達(dá)到完全緩解。截止到目前，患者每月進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，已達(dá)到CR，即完全緩解，無病生存已超8周！

自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）成功救治2例宮頸癌患者

TIL 療法不同于其他細(xì)胞療法，它利用從實(shí)體腫瘤組織中分離的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，而大多數(shù)其他細(xì)胞免疫療法采用來自外周血的 CAR-T 或 NK 免疫細(xì)胞。因此，TIL 療法具有絕對優(yōu)勢，因?yàn)榇蠖鄶?shù) TIL 可以識別腫瘤細(xì)胞，而只有從外周血中分離的少數(shù)免疫細(xì)胞可以識別腫瘤。西方國家報(bào)道TILs療法在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌方面取得了良好的臨床效果，總有效率（ORR）分別為34.3%、23.1%、28%。因此，TILs療法在提高多種轉(zhuǎn)移性癌癥的生存率方面具有巨大的潛力，可以降低患者的復(fù)發(fā)概率。

在近期的《國際婦女健康雜志》上報(bào)道了2例患有轉(zhuǎn)移性宮頸癌，并經(jīng)過多種常規(guī)治療后，腫瘤依然進(jìn)展的宮頸癌患者，在接受TIL治療后，腫瘤明顯縮小，且癥狀緩解。

患者1為68歲女性，2021年11月出現(xiàn)陰道流血，被診斷為宮頸癌IV期，活檢確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌病理亞型。正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）結(jié)果也與宮頸癌的診斷一致。患者于2021年10月至2022年7月期間接受了10個(gè)周期的AK104、貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇。每個(gè)周期化療后，她都會出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，伴有白細(xì)胞減少和血小板減少（3-4 級，CTCAE 5.0），并需要大約一個(gè)月的時(shí)間才能恢復(fù)。

接受抗腫瘤治療前1個(gè)月盆腔MRI檢查顯示宮頸腫瘤3.6厘米，接受第一個(gè)周期化療時(shí)增強(qiáng)盆腔CT顯示宮頸腫瘤5.2厘米。定期增強(qiáng)盆腔CT掃描隨訪顯示，宮頸腫瘤于2022年1月17日為5.0厘米，2022年2月27日為4.5厘米，2022年12月4日為4.0厘米，2022年6月6日為3.6厘米最大直徑。然而，她的病情于2022年7月29日出現(xiàn)進(jìn)展，宮頸腫瘤增大至4.5厘米，髂血管附近有更多較大的轉(zhuǎn)移性淋巴細(xì)胞，被認(rèn)為是非目標(biāo)病變，同時(shí)血性白帶癥狀加重。

患者2為一名24歲女性，2022年11月出現(xiàn)陰道出血，被診斷為IIIB期宮頸癌。活檢診斷證實(shí)，她的疾病病理為腺癌，伴有髂血管附近淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移。隨后接受4個(gè)周期的放療、4個(gè)周期的化療順鉑（50mg/m2）+紫杉醇（175mg/Kg）和2個(gè)周期的派姆單抗（200mg，Q3W）免疫治療抗癌治療。然而，她的疾病仍然迅速進(jìn)展，這可能是由于她的病理癌癥類型分化不良所致。兩名患者在符合納入標(biāo)準(zhǔn)并簽署試驗(yàn)知情同意書后，被納入 TIL 治療的臨床試驗(yàn)以進(jìn)行進(jìn)一步治療。

兩名患者均接受淋巴清除方案，包括環(huán)磷酰胺（30mg/kg）2天，然后氟達(dá)拉濱（25mg/m 2）5天，大約24小時(shí)后接受靜脈自體TIL輸注。然后，根據(jù)臨床試驗(yàn)方案，她接受了為期 10 天的高劑量 IL-2。患者1在治療后 6 周表現(xiàn)出客觀的臨床反應(yīng)，這種反應(yīng)持續(xù)到 TIL 輸注后 12 周（圖1B和C）以及白帶消失。她的髂血管附近的轉(zhuǎn)移性淋巴細(xì)胞記錄穩(wěn)定。患者2在治療后6周被評估為穩(wěn)定疾病 (SD)（圖1B和C）。治療后腫瘤檢測生物標(biāo)志物CA125和CA153水平下降，表明患者病情有所改善（圖1D和E）。直到最后一次隨訪時(shí)，兩名患者均還活著，沒有嚴(yán)重的臨床癥狀，并將根據(jù)適用的方案進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪。值得一提的是，兩名患者接受 TIL 治療 4 周后，異常陰道分泌物的癥狀逐漸消失。

圖為兩名患者的TIL治療前后療效評估

患者1在 TIL 輸注前、治療后6周和12周時(shí)的增強(qiáng)盆腔 CT 掃描顯示，目標(biāo)病灶分別為4.9cm、3.3cm和3.0cm，表明腫瘤迅速縮小。

患者2在 TIL輸注前和治療后6周時(shí)的CT掃描顯示，目標(biāo)病灶分別為5.9cm和5.8cm，顯示疾病穩(wěn)定。

圖為兩名患者治療前后腫瘤大小測量

輸注 TIL 后，兩名患者的血清生物標(biāo)志物 CA125 和 CA153 水平下降，表明他們的疾病得到控制

目前無癌家園有TILs免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要癌種：黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌、食管鱗癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌；乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌，腎癌，尿路上皮癌等。

復(fù)發(fā)性宮頸癌并伴有膀胱轉(zhuǎn)移患者經(jīng)TILs輸注后完全緩解！

2022年2月17日，我國醫(yī)學(xué)研究人員刊登在《JITC》上的一篇案例報(bào)告中，對一名患有復(fù)發(fā)性宮頸癌并伴有膀胱轉(zhuǎn)移的患者采用自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）輸注和改良的淋巴細(xì)胞清除方案進(jìn)行治療的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。切除組織的特征表明腫瘤區(qū)域內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞有限。值得注意的是，輸注后的 IL-2 注射也從治療中移除。患者在 TIL 輸注后 10 周達(dá)到完全緩解，治療期間不良反應(yīng)較少。

這是一名52歲的女性，因不規(guī)則出血于2021年1月被診斷為復(fù)發(fā)性宮頸癌，在此之前患者曾經(jīng)手根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，4個(gè)周期的紫杉醇化療。17個(gè)月后核磁共振成像顯示在膀胱中復(fù)發(fā)，隨后她接受部分膀胱切除術(shù)，1個(gè)周期的輔助化療，并要求保留腫瘤切除以進(jìn)行細(xì)胞治療。

TIL輸注6周后，T1WI顯示病灶明顯縮小（黃色箭頭）。根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn) v1.1 (RECIST)，患者在輸注后 10 周確認(rèn)完全緩解（圖 1C）。

從左到右依次為輸注前，輸注后6周，輸注后10周的影像圖

國內(nèi)第三款TIL療法獲批臨床，用于晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌！

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理號：CXSL2200552）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，這是華南區(qū)首個(gè)獲批臨床的TIL藥物，也是第三家在國內(nèi)獲批臨床的TIL企業(yè)。

截圖源自NMPA官網(wǎng)

ZLT-001是智瓴生物自主研發(fā)的第二代TIL細(xì)胞藥物，采用獨(dú)特技術(shù)對TIL進(jìn)行純化，增強(qiáng)TIL活性和對實(shí)體腫瘤的殺傷能力，將細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增到十億甚至百億級以上，從而實(shí)現(xiàn)回輸?shù)交颊唧w內(nèi)快速有效殺傷癌細(xì)胞、控制腫瘤生長的目的！

專家提醒：手術(shù)后將TILs細(xì)胞儲存起來

幾乎所有患者的腫瘤組織在手術(shù)后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫(yī)療垃圾處理掉，浪費(fèi)了我們自身寶貴的抗癌資源！

建議大家在手術(shù)前征得主治醫(yī)生的同意，將新鮮手術(shù)組織保存，交由專業(yè)機(jī)構(gòu)將TIL細(xì)胞提取，可以在術(shù)后回輸預(yù)防復(fù)發(fā)，或者是先凍存起來，以備未來不時(shí)之需。因?yàn)槭中g(shù)后未經(jīng)其他治療時(shí)新鮮組織中的TIL細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力才是最強(qiáng)的，一旦接受化療和放療，免疫細(xì)胞的殺傷能力會被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以通過無癌家園醫(yī)學(xué)部進(jìn)行詳情了解。

疾病控制率高達(dá)80%！全球首款TILs療法Lifileucel獲批上市！

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

▲ 圖片來源：FDA官網(wǎng)

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向FDA啟動遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

本文為無癌家園原創(chuàng)