近些年來(lái)，眾多細(xì)胞免疫療法紛紛崛起，發(fā)展迅猛，無(wú)疑掀起了一場(chǎng)癌癥治療的熱潮。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T細(xì)胞療法，成為醫(yī)學(xué)界繼PD-1后，又一炙手可熱的明星療法。

Melinda Bachini作為第一個(gè)接受腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療的膽管癌患者，至今已幸存近15年，這款“古老”的TILs細(xì)胞療法讓她從生存期僅剩幾個(gè)月到重獲新生，展示了細(xì)胞免疫療法強(qiáng)大的殺癌能力。

而不同于CAR-T療法的TCR-T，主攻的是實(shí)體瘤領(lǐng)域，其中，專門(mén)采用針對(duì)MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)Afami-cel生物制品許可申請(qǐng)（BLA）于1月31日被FDA受理并獲得了優(yōu)先評(píng)審資格，擬用于治療晚期滑膜肉瘤，有望成為十多年來(lái)治療滑膜肉瘤的首個(gè)有效療法。

上述提到的這些療法都是目前熱門(mén)的細(xì)胞免疫療法，不同于傳統(tǒng)的癌癥治療方式，細(xì)胞免疫治療側(cè)重的是提高人體的應(yīng)對(duì)能力，通過(guò)增加免疫細(xì)胞的數(shù)量、質(zhì)量和裝備，來(lái)精準(zhǔn)識(shí)別、絞殺敵人，避免無(wú)差別攻擊。此外，免疫治療由于精準(zhǔn)程度高，對(duì)正常細(xì)胞的損傷小，已經(jīng)成為繼手術(shù)、放化療及靶向治療之后的第四大癌癥治療手段。

接下來(lái)，無(wú)癌家園小編就對(duì)近期生物醫(yī)藥行業(yè)中最為熱門(mén)的3種細(xì)胞免疫療法的臨床研究進(jìn)行介紹，以供癌友們參考。

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CAR-T細(xì)胞療法

與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過(guò)機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。通過(guò)基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專門(mén)識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國(guó)獲批上市，2022年西達(dá)基奧侖賽獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液及靶向CD19的納基奧侖賽注射液、2024年靶向BCMA的澤沃基奧侖賽注射液在中國(guó)紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進(jìn)入井噴期。

目前國(guó)內(nèi)外已上市的CAR-T細(xì)胞療法

胃癌

2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）上，科濟(jì)藥業(yè)展示了一篇靶向Claudin18.2自體CAR-T細(xì)胞療法CT041（satri-cel）的臨床研究。

19例患者（GC/GEJ患者9例，PC患者12例）接受了CT041治療，

截至到2023年9月15日，中位隨訪時(shí)間為8.9個(gè)月。在所有劑量組中，胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為42.9%（3/7）；臨床獲益率（CBR）為57.1%（4/7）；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）分別為5.7個(gè)月和6.9個(gè)月。此外，胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌或胰腺癌患者的中位總生存期（mOS）為8.9個(gè)月。

在劑量水平3（DL3）中，有1例胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者達(dá)到完全緩解（CR）。胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌或胰腺癌患者的CBR為71.4%（5/7），中位OS為12.9個(gè)月。

綜上所示，CT041是首個(gè)自體Claudin18.2 CAR-T細(xì)胞療法，其安全性令人鼓舞。

肝癌

科濟(jì)藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品CT011治療晚期肝細(xì)胞癌的長(zhǎng)期生存案例報(bào)告。

此項(xiàng)研究報(bào)道了1名晚期肝細(xì)胞癌患者在接受GPC3 CAR-T細(xì)胞與索拉非尼聯(lián)合治療后獲得了完全緩解（CR）和長(zhǎng)期生存。

結(jié)直腸癌

上海斯丹賽生物宣布，其開(kāi)發(fā)的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品GCC19CART被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的由研究者發(fā)起的多中心I期劑量爬坡臨床試驗(yàn)顯示，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），低劑量組（1×106CAR T/kg）的客觀緩解率為15.4%（2/13），中劑量組（2×106CAR-T/kg）的客觀緩解率為50%。

基于臨床醫(yī)生的評(píng)估，劑量水平1的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為3.8個(gè)月；劑量水平2（2×106?CAR T/kg）的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

初步結(jié)果表明，GCC19CART在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出有意義的臨床活性和可接受的安全性。

除了靶點(diǎn)GCC外，結(jié)直腸癌另外一個(gè)有效靶點(diǎn)GUCY2C也是近期研究熱門(mén)，中國(guó)有一項(xiàng)針對(duì)7名患者的小型 CAR-T 研究，以結(jié)腸癌標(biāo)志物GUCY2C為靶點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)，2~3 例患者出現(xiàn)部分緩解和疾病穩(wěn)定。

胰腺癌

2023年9月21日，科濟(jì)藥業(yè)宣布該公司自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞CT041治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的兩個(gè)病例報(bào)告已發(fā)布在9月9日的《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》期刊上。

值得一提的是，這兩則典型病例很具有代表性，全部都是化療失敗、全身轉(zhuǎn)移、經(jīng)歷過(guò)一二線治療失敗的難治性胰腺癌患者。在參加實(shí)體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗(yàn)后，均得到不同程度的腫瘤病灶大幅度縮小，甚至完全消失！再次印證了這款里程碑式CAR-T療法的驚艷療效！

腎癌

在2024年AACR會(huì)議上，來(lái)自美國(guó)MD安德森癌癥中心的Samer A. Srour博士公布了一項(xiàng)新型CAR-T療法的臨床最新數(shù)據(jù)。

CTX130是一款同種異體CRISPR-Cas9 CAR-T細(xì)胞，其靶點(diǎn)是CD70，此次研究公布的是CTX130治療腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的1期持久反應(yīng)和穩(wěn)定性。

共納入16例既往接受過(guò)至少一種檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的晚期ccRCC患者，均給予劑量遞增治療。數(shù)據(jù)截至2023年10月9日，1 例接受3×107CAR T細(xì)胞第一劑量水平治療的患者 (6.3%) 達(dá)到了完全緩解，第3個(gè)月并維持在36個(gè)月。值得注意的是，完全緩解者的基線 CD70 表達(dá)水平為 100%。

此外，12例（75.0%）患者達(dá)到疾病穩(wěn)定 (SD)，其中1 例患者維持疾病穩(wěn)定超過(guò) 12 個(gè)月，所有患者疾病控制率為81.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.9個(gè)月，中位總生存期（OS）為20.5個(gè)月。

研究數(shù)據(jù)表明，COBALT-RCC研究的最新結(jié)果證實(shí)了CTX130令人鼓舞的抗腫瘤活性和卓越的安全性。

雖然國(guó)內(nèi)的CAR-T療法獲批的有5款，但CAR-T療法的價(jià)格普遍在百萬(wàn)級(jí)別，合源生物的納基奧侖賽注射液被曝價(jià)格降至百萬(wàn)元以下，為99.9萬(wàn)元。國(guó)內(nèi)首款獲批的CAR-T療法是復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液，其價(jià)格約120萬(wàn)元。由此對(duì)比來(lái)看，科濟(jì)藥業(yè)的價(jià)格并未進(jìn)一步降低，依然在百萬(wàn)元以上。昂貴的費(fèi)用讓許多腫瘤患者望而卻步，因此篩選臨床試驗(yàn)成為獲取治療的一種積極方式。此外，有經(jīng)濟(jì)條件、且身體條件及疾病進(jìn)展情況均符合CAR-T療法的患者也可以采用此法治療。

目前無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部急招B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！

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腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法

TILs是一種對(duì)實(shí)體腫瘤有著天然歸巢優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細(xì)胞，將分離的細(xì)胞在體外激活擴(kuò)增或加以改造，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。通俗點(diǎn)講，這款療法相當(dāng)于直接從戰(zhàn)場(chǎng)上拉回有戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)的老兵，經(jīng)過(guò)一輪“政治審查”和業(yè)務(wù)能力“大比拼”，把內(nèi)奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的，提供補(bǔ)給，再重新送回戰(zhàn)場(chǎng)繼續(xù)戰(zhàn)斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤(rùn)能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)；是實(shí)體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來(lái)在宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都體現(xiàn)出了不俗的數(shù)據(jù)。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向FDA啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

目前無(wú)癌家園有TILs免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在招募中，主要治療黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌、食管鱗癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌；乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌，腎癌，尿路上皮癌等實(shí)體瘤。

腫瘤部分緩解持續(xù)76個(gè)月，TIL療法聯(lián)合PD-1挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

近期備受矚目的2024年第115屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)剛落幕不久。作為全球歷史悠久的腫瘤研究學(xué)術(shù)會(huì)議之一，AACR年會(huì)一直引領(lǐng)著腫瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌領(lǐng)域的焦點(diǎn)——細(xì)胞治療，大會(huì)上也更新了大家備受關(guān)注的TIL療法。

一項(xiàng)針對(duì)帕博利珠單抗聯(lián)合淋巴細(xì)胞清除、使用腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的過(guò)繼細(xì)胞移植（ACT）和高/低劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的II期臨床研究中，共納入14例患有皮膚、葡萄膜、黏膜或未知的原發(fā)性黑色素瘤的患者分別為8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受過(guò)至少3種療法，其中包括抗PD-1治療（n=13）。

在腫瘤標(biāo)本采集盒TIL擴(kuò)增后，用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱對(duì)患者進(jìn)行淋巴清除，然后輸注離體擴(kuò)增的 TIL 聯(lián)合 IL-2（第1組：720,000 IU/kg IV，每8小時(shí)至15劑；第2組：200萬(wàn)IU SC，持續(xù)14天）。在TIL輸注后21天開(kāi)始，給予患者靜脈注射200mg 帕博利珠單抗，隨后每3周給藥一次，持續(xù)2年，觀察其臨床療效。

結(jié)果顯示，在第1組中，1例患者在10個(gè)月內(nèi)部分緩解(PR)，2名患者病情穩(wěn)定(SD)，3名患者病情進(jìn)展(PD)，1名患者無(wú)法評(píng)估(NE)。在第2組中，1名患者PR持續(xù)超過(guò)76個(gè)月，1名患者SD，5名患者PD。由于每組的ORR<40%，治療14名患者后停止入組。兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期無(wú)顯著差異。

綜上所述，該治療策略在低劑量和高劑量IL-2之間無(wú)顯著差異，提示低劑量IL-2作為替代方案的潛力。

完全緩解率33%，客觀響應(yīng)率50%！新型TIL療法OBX-115小試牛刀！

在2024年AACR大會(huì)上，來(lái)自美國(guó)安德森癌癥治療中心的研究人員公布了新型TIL療法——OBX-115的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。截止到報(bào)告時(shí)間，共納入6例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，將其分為兩組，一組接受30億細(xì)胞回輸配合125mg乙酰唑胺，另一組接受100億細(xì)胞回輸配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用過(guò)多線治療且出現(xiàn)免疫耐受，平均治療線數(shù)2.5，經(jīng)過(guò)11-51周（中位數(shù)20周）的治療后隨訪，2名患者完全緩解（CR），1名患者部分緩解（PR），2名患者情況穩(wěn)定（SD）。所有患者均仍在世，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了67%！

值得一提的是，OBX-115是首款無(wú)需配合白介素2使用的TIL療法，因而也避免了使用白介素2所產(chǎn)生的毒性。

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TCR-T療法

CAR-T 和 TCR-T 都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞療法，與CAR-T相比，TCR-T療法能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)外多種抗原靶點(diǎn)，可廣泛用于治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞，因此被寄予厚望。

乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌

星漢德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T療法SCG101的臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，此次試驗(yàn)主要是治療乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者。

其數(shù)據(jù)顯示，在3例 HLA-A*02:01陽(yáng)性的晚期乙肝病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長(zhǎng)得到控制。值得一提的是，這些患者曾接受過(guò)至少兩種癌癥治療。研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達(dá)66%！

這是首個(gè)靶向HBsAg細(xì)胞治療獲得臨床概念驗(yàn)證，是TCR-T細(xì)胞治療在病毒相關(guān)實(shí)體瘤領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。

乙肝病毒相關(guān)的成人肝細(xì)胞癌

FDA授予來(lái)恩生物醫(yī)藥有限公司（Lion TCR）研發(fā)的LioCyx-M004快速通道指定，這是一種T細(xì)胞受體T細(xì)胞療法，用于治療乙肝病毒相關(guān)的成人肝細(xì)胞癌(HCC)。

在接受治療的患者中沒(méi)有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也沒(méi)有神經(jīng)毒性的跡象。疾病控制率為60%，緩解持續(xù)時(shí)間為27.7個(gè)月。患者的中位OS為33.1個(gè)月（典型案例如圖所示）。

和索拉非尼的歷史數(shù)據(jù)比較，來(lái)恩的LioCyx-M產(chǎn)品的中位生存期的臨床數(shù)據(jù)獲得顯著提升，翻了3倍！

該研究將是首個(gè)使用HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法治療乙肝相關(guān)肝癌的研究。

宮頸癌、肛門(mén)癌、頭頸部腫瘤

TCR-T療法KITE-439治療HPV陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床1期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR療法能夠在部分HPV-16陽(yáng)性癌癥患者身上實(shí)現(xiàn)腫瘤部分緩解。

結(jié)果顯示，在7例可評(píng)估的患者中，3例部分緩解，2例患者疾病穩(wěn)定。截止數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)，緩解期最長(zhǎng)可以達(dá)到9個(gè)月，獲得部分緩解的患者分別為外陰癌、口咽癌和肛門(mén)癌患者。

到目前為止，TCR-T 細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對(duì)肝癌、黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對(duì)食管癌和多發(fā)性骨髓瘤等其他實(shí)體瘤的療效尚有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

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目前正有一款研發(fā)的TCR-T療法在招募乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者，

未來(lái)可期！細(xì)胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，相對(duì)于只接受手術(shù)、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來(lái)說(shuō)，輔助細(xì)胞免疫療法能夠讓患者延長(zhǎng)生存期，顯著提高資料效果。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)