心臟肥厚是導致心力衰竭的關鍵因素，但其發病機制尚未完全闡明。Mettl1催化的RNA N7-甲基鳥苷(m7G)修飾與缺血性心臟損傷和纖維化有關。

2024年5月29日，哈爾濱醫科大學楊寶峰、杜偉杰及Yuan Ye共同通訊在Advanced Science在線發表題為“The m7G Methyltransferase Mettl1 Drives Cardiac Hypertrophy by Regulating SRSF9-Mediated Splicing of NFATc4”的研究論文，該研究表明m7G甲基轉移酶Mettl1通過調節SRSF9介導的NFATc4剪接驅動心肌肥厚。該研究發現，在橫斷主動脈收縮(TAC)和血管緊張素II (Ang II)輸注后，Mettl1在人類衰竭心臟和肥厚小鼠心臟中上調。YY1在心肌肥厚過程中作為Mettl1的轉錄因子。

Mettl1敲除可減輕TAC或Ang II刺激引起的壓力過載時心臟肥厚和功能障礙。相反，心臟特異性的Mettl1過表達會導致心臟重塑。Mettl1通過誘導SRSF9 mRNA的m7G修飾增加SRSF9的表達，促進NFATc4的選擇性剪接和穩定，從而促進心臟肥厚。此外，在體內和體外，敲低SRSF9可防止TAC-或Mettl1誘導的心臟肥厚表型。該研究確定Mettl1是心臟肥厚的關鍵調節因子，為HF提供了新的治療靶點。

心肌肥厚最初是心肌對各種心臟疾病引起的機械性應激的代償反應。然而，由持續應激引起的病理性心臟肥大以心臟結構和功能改變為特征，是心力衰竭(HF)發展的獨立危險因素。心肌肥厚的發病機制非常復雜，涉及神經激素激活、鈣處理障礙、代謝改變、細胞重編程和多種信號通路的調節。盡管在治療心衰方面取得了重大進展，但從心臟肥厚到心衰轉變的機制在很大程度上仍然是難以捉摸的。RNA表觀遺傳調控，特別是由m6A介導，涉及心臟疾病，包括心臟損傷、纖維化和肥大。另一種新興的RNA修飾，N7methylguanosine (m7G)，最近被發現，通常存在于mRNA、tRNAs、RNAs和mRNA的5 '帽中。RNA中的m7G修飾是由甲基轉移酶復合體催化的，該復合體包括Mettl1和WDR4。研究表明，Mettl1介導的m7G修飾作為一種致癌因素參與了各種癌癥的進展。此外，Mettl1與缺血后增強的蛋白質合成和血管生成有關。最近的研究揭示了Mettl1在心肌細胞和成纖維細胞對缺血性損傷的病理生理作用。TMEM11與Mettl1相互作用，促進m7G修飾ATF5 mRNA，從而調節心肌細胞增殖。此外，Mettl1的成纖維細胞特異性缺陷已被證明可減弱心肌梗死后的成纖維細胞活化和纖維化。然而，Mettl1/m7G在非缺血性心肌肥厚和HF中的作用仍未被探索。

M7G甲基轉移酶靶向SRSF9/NFATc4軸調控心肌肥厚（圖源自Advanced Science）該研究探討了Mettl1介導的m7G RNA修飾在心肌肥厚中的作用和機制。該研究揭示了先前未被認識到的Mettl1作為壓力過載下心臟肥大和重塑的核心驅動因素的作用，通過體內和體外進行的增益和損失功能研究證明了這一點。此外，還闡明了Mettl1甲基化SRSF9 mRNA以m7G依賴的方式增強其穩定性，從而促進NFATc4的選擇性剪接和穩定，從而促進心臟肥厚生長。這些發現表明，靶向Mettl1可能是治療心力衰竭的一種有希望的治療策略。進一步探索Mettl1及其下游效應物可能為心臟肥厚和心力衰竭的新型治療干預措施的發展提供有價值的見解。原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308769