癌癥可視為一個(gè)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，其中腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境細(xì)胞（包括免疫和基質(zhì)細(xì)胞）協(xié)作，在各種惡劣環(huán)境（如缺氧）下掙扎求生。近年來(lái)，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，提供了具有空間位置的轉(zhuǎn)錄譜，并伴有病理圖像，為解析腫瘤的異質(zhì)性規(guī)律提供了新的機(jī)遇。陳洛南/左春滿課題組近期發(fā)布了解析腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的規(guī)律的工具——stMVC。下一步的挑戰(zhàn)是，如何有效利用空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)揭示調(diào)控腫瘤異質(zhì)性的內(nèi)部分子互作和外部細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)？

2024年6月13日，Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳洛南研究員與東華大學(xué)人工智能研究院左春滿博士合作的題為“Dissecting tumor microenvironment from spatially resolved transcriptomics data by heterogeneous graph learning”的最新研究成果，提出了“從空間組學(xué)數(shù)據(jù)解析腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的深度學(xué)習(xí)方法”——基于異質(zhì)圖模型集成空間轉(zhuǎn)錄的多模態(tài)數(shù)據(jù)（基因表達(dá)、物理位置、病理學(xué)信息、腫瘤區(qū)域）和分子網(wǎng)絡(luò)信息（蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和配體-受體互作網(wǎng)絡(luò)），識(shí)別腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性細(xì)胞狀態(tài)、特異性基因-基因互作網(wǎng)絡(luò)以及與疾病進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞通訊模式。

stKeep（圖1）首先構(gòu)建一個(gè)包含三種不同節(jié)點(diǎn)（細(xì)胞/spot、基因和腫瘤區(qū)域）及八種復(fù)雜連接關(guān)系的異構(gòu)圖模型，用于刻畫腫瘤微環(huán)境。隨后，（1）基于注意力機(jī)制的多層關(guān)系圖嵌入和對(duì)比學(xué)習(xí)算法，整合相關(guān)基因、腫瘤區(qū)域以及語(yǔ)義相連細(xì)胞的信息，計(jì)算細(xì)胞模塊以檢測(cè)更精細(xì)的細(xì)胞狀態(tài)；（2）類似地，通過(guò)整合相關(guān)細(xì)胞、細(xì)胞狀態(tài)以及基因-基因關(guān)系的信息，計(jì)算基因模塊以識(shí)別細(xì)胞狀態(tài)特異的基因模塊；（3）與傳統(tǒng)的細(xì)胞通訊方法不同，stKeep利用注意力機(jī)制量化單細(xì)胞/spot通訊強(qiáng)度，并結(jié)合對(duì)比學(xué)習(xí)技術(shù)，推斷反映腫瘤微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞狀態(tài)差異的細(xì)胞通訊，從而計(jì)算與疾病狀態(tài)相關(guān)的配體-受體對(duì)。

圖 1: stKeep算法工作流程圖在三陰性乳腺癌的空間轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)分析中（圖2），stKeep相較于其他方法能檢測(cè)到腫瘤區(qū)域內(nèi)更多的細(xì)胞狀態(tài)。此外，通過(guò)整合配對(duì)的scRNA-seq數(shù)據(jù)，stKeep發(fā)現(xiàn)了一群在之前研究中被誤分類為正常細(xì)胞的肌上皮細(xì)胞實(shí)際上是腫瘤細(xì)胞，并推斷出這些細(xì)胞促使疾病惡化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、配體和受體。

圖 2: stKeep揭示三陰性乳腺癌樣本中的腫瘤肌上皮細(xì)胞在腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的空間轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)分析中（圖3），stKeep識(shí)別了與結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到正常肝臟相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞群體和細(xì)胞通訊機(jī)制（從cluster 5cluster 4）。這些生物學(xué)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步通過(guò)獨(dú)立樣本和臨床數(shù)據(jù)得到了驗(yàn)證。

圖 3: stKeep揭示腸癌肝轉(zhuǎn)移樣本中的轉(zhuǎn)移細(xì)胞總的來(lái)說(shuō)，該研究提出了一種新方法stKeep，通過(guò)整合多模態(tài)數(shù)據(jù)（包括組織學(xué)圖像、空間位置、基因表達(dá)和腫瘤區(qū)域）和分子網(wǎng)絡(luò)信息，構(gòu)建細(xì)胞模塊、基因模塊和細(xì)胞通訊模塊，從而對(duì)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的異質(zhì)性進(jìn)行深入解析。隨著空間轉(zhuǎn)錄技術(shù)的普及，stKeep將為空間轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)在臨床預(yù)后和免疫治療中的應(yīng)用提供新的支持。相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49171-7