肝癌，這個(gè)可怕的疾病，猶如一片陰霾，籠罩著無(wú)數(shù)患者和他們的家庭。在全球范圍內(nèi)，超過(guò)一半的肝癌患者是中國(guó)人，每年約有 32.6 萬(wàn)人因此失去生命。面對(duì)如此嚴(yán)峻的形勢(shì)，我們迫切需要了解肝癌治療的現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢(shì)以及存在的問(wèn)題。今天，我們有幸邀請(qǐng)到中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院的呂維富教授，他將為我們深入剖析肝癌診療的現(xiàn)狀與未來(lái)。讓我們一起跟隨呂教授的腳步，探索肝癌治療的奧秘，為患者帶來(lái)更多的希望和曙光。

Q1:我國(guó)是肝癌大國(guó)，全球超過(guò)一半的肝癌患者是中國(guó)人，我國(guó)肝癌發(fā)病率約為37/10萬(wàn)，排第5位；每年約有32.6萬(wàn)人死于肝癌，死亡率高居第2位。能否請(qǐng)您首先介紹一下目前我國(guó)肝癌治療的現(xiàn)狀？

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要的病理類型，目前我國(guó)HCC治療主要是在MDT（多學(xué)科討論）模式下的綜合治療，治療策略主要結(jié)合患者的狀況在MDT討論下進(jìn)行選擇。若指征符合，手術(shù)是首選的治療方案，可以使患者獲得最佳的預(yù)后。

此外，局部治療，例如射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞/灌注、體外定向放療也為基礎(chǔ)狀況不理想的患者提供了長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)。盡管手術(shù)和局部治療快速發(fā)展，仍有50%～60%的患者需接受系統(tǒng)治療。

小分子靶向藥物索拉非尼開啟了肝癌系統(tǒng)治療的先河，之后，多種靶向、靶免方案陸續(xù)獲批應(yīng)用，極大豐富了肝癌系統(tǒng)治療選擇，自2018年起，我國(guó)HCC的系統(tǒng)治療也快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)取得了振奮人心的成果，許多新方案陸續(xù)獲批用于臨床。眾多正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，也為HCC的治療提供了更多潛在藥物，豐富了多模式診療方案選擇。

Q2：近年來(lái)，肝癌系統(tǒng)治療領(lǐng)域發(fā)生了諸多令人矚目的進(jìn)展，新的治療方案層出不窮，以您的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，不同人群在制定系統(tǒng)治療方案時(shí)需要做哪些考慮？

近年來(lái)，系統(tǒng)治療快速發(fā)展，誕生了許多相比索拉非尼有效率更高、不良反應(yīng)更低的藥物和治療方案，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上針對(duì)不同人群制定個(gè)體化的治療方案是臨床需要面對(duì)的重要問(wèn)題。

盡管靶免治療已廣泛使用，但目前肝癌尚無(wú)可靠的預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的標(biāo)志物，無(wú)法精準(zhǔn)引導(dǎo)治療。此外，我國(guó)肝癌患者中85%都合并有肝炎，乃至肝硬化，需要分型而治，根據(jù)不同的肝功能狀態(tài)對(duì)患者進(jìn)行細(xì)分，以便更準(zhǔn)確的判斷患者預(yù)后，制定不同的治療策略。因此，肝癌系統(tǒng)治療方案選擇，需要結(jié)合疾病/患者特征、現(xiàn)有循證結(jié)論、既往治療藥物及效果、患者意愿、生活質(zhì)量和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)；此外，還應(yīng)考慮治療的安全性、成本和藥物可及性等進(jìn)行綜合考量。

Q3：目前指南與診療規(guī)范中，無(wú)論一線和二線治療，都有多種推薦方案，給臨床提供了多種選擇，您認(rèn)為肝癌系統(tǒng)治療的臨床實(shí)踐中該如何排兵布陣，如何做好全程管理，延長(zhǎng)患者生存？

肝癌系統(tǒng)治療的最終目的是為了延長(zhǎng)患者生存，提高生活質(zhì)量。根據(jù)目前我國(guó)診療規(guī)范和指南，一線治療方案分為兩類：一類是大分子聯(lián)合免疫方案（A+T方案/雙達(dá)方案）；另一類是小分子±免疫方案（雙艾方案/侖伐替尼±免疫等），臨床會(huì)根據(jù)患者的不同情況進(jìn)行選擇。

首次治療方案進(jìn)展后的選擇，目前各項(xiàng)指南共識(shí)尚無(wú)統(tǒng)一意見，原因在于現(xiàn)有一二線方案循證醫(yī)學(xué)證據(jù)局限于對(duì)比索拉非尼或索拉非尼治療失敗后的選擇，而對(duì)于新的一線方案耐藥后的治療方案，依然缺乏高級(jí)別的臨床循證。究竟是更換靶向藥物，還是更換ICI，或是兩種同時(shí)更換，甚至聯(lián)合局部治療，這些尚無(wú)定論。

因此，盡管國(guó)內(nèi)外規(guī)范、指南與共識(shí)已對(duì)HCC一二線系統(tǒng)治療進(jìn)行了明確方案推薦，但臨床實(shí)踐中仍存在混線使用等問(wèn)題。然而正因如此，立足藥物目前適應(yīng)證，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上規(guī)范治療和探索是HCC患者最終生存獲益的關(guān)鍵。而瑞戈非尼作為國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦的HCC二線標(biāo)準(zhǔn)治療用藥，對(duì)VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多個(gè)靶點(diǎn)都具有阻斷作用，能夠?qū)崿F(xiàn)新生血管形成靶點(diǎn)的全覆蓋，從而克服Cross Talk耐藥困境，其療效已得到了多項(xiàng)研究的驗(yàn)證。

RESORCE研究結(jié)果顯示：瑞戈非尼二線治療顯著延長(zhǎng)生存期，中位總生存期（OS）達(dá)10.6個(gè)月，且相較于其他二線治療藥物，瑞戈非尼的HR更低（HR:0.63），顯著降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)37%；在全球20個(gè)國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行的REFINE真實(shí)世界研究中，一線索拉非尼序貫瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS為13.9個(gè)月；一線非索拉非尼序貫瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS高達(dá)17.4個(gè)月；在所有人群中，亞洲患者的生存獲益更為顯著，mOS達(dá)15個(gè)月。在其他真實(shí)世界研究中，接受瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS最長(zhǎng)可達(dá)26個(gè)月，整體OS可達(dá)39個(gè)月。

綜上，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果為瑞戈非尼應(yīng)用于晚期肝癌首次方案進(jìn)展后的治療提供了理論依據(jù)。無(wú)論前線方案使用情況，含瑞戈非尼方案可泛一線全面承接，改善患者生存預(yù)后。

Q4：目前肝癌的治療已進(jìn)入綜合治療，二線系統(tǒng)治療單藥療效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯(lián)合才能更好地提升療效？

呂主任有強(qiáng)調(diào)：晚期肝癌的綜合治療手段主要包括局部治療、靶向治療和免疫治療，聯(lián)合治療主要包括局部聯(lián)合靶向、局部治療聯(lián)合靶免和靶免聯(lián)合。其中，瑞戈非尼可通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境、解除免疫抑制等作用協(xié)同增效免疫治療，近年來(lái)在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)，2022年《J Hepatocell Carcinoma》發(fā)表的一項(xiàng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院等中國(guó)多中心回顧性研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合信迪力單抗的OS優(yōu)于單藥瑞戈非尼；2022年《Onco Targets Ther》發(fā)表南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院的真實(shí)世界研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合ICIs研究顯示出良好的療效和可耐受的藥物毒性；2023年《Ann Transl Med》發(fā)表的一項(xiàng)國(guó)際多中心的回顧性研究結(jié)果顯示與單藥瑞戈非尼相比，瑞戈非尼聯(lián)合免疫可提高PFS和ORR。

同時(shí)，2022年ASCO大會(huì)上也報(bào)道了多項(xiàng)研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合ICIs二線治療HCC能夠獲得7.9~11.5個(gè)月的mPFS及10.5~16.9個(gè)月的mOS。另外，瑞戈非尼可以抑制肝癌TACE術(shù)后低氧誘導(dǎo)的血管生成，進(jìn)一步改善HCC微環(huán)境。2022年《J Gastrointest Oncol》發(fā)表的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究顯示：一線靶向治療失敗后,給予瑞戈非尼80~160mg/d起始聯(lián)合TACE治療，ORR達(dá)42.3%，mPFS達(dá)8個(gè)月，安全性良好。

2023年《Drug Des Devel Ther》發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究進(jìn)一步證實(shí)了瑞戈非尼聯(lián)合TACE二線治療晚期HCC，與瑞戈非尼單藥相比顯著延長(zhǎng)患者OS（11.3 vs. 8.2個(gè)月，P=0.034）。一項(xiàng)發(fā)表于2022 ASCO大會(huì)的中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院?jiǎn)伪垩芯拷Y(jié)果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合TACE及ICIs的“三聯(lián)方案”二線治療HCC，獲得了16.0個(gè)月的OS及51%的ORR，彰顯出良好的生存獲益前景。

2023年《J Hepatocell Carcinoma》發(fā)表了兩項(xiàng)研究，分別對(duì)比瑞戈非尼+TACE+ICIs“三聯(lián)方案” 與瑞戈非尼+ICIs或瑞戈非尼+TACE 二線治療晚期HCC的效果，顯著改善生存獲益，研究結(jié)果顯示，“三聯(lián)方案”在OS（15.0 vs. 7.5m/19.7vs15.2m）、PFS（5.8 vs 2.6m/6.3vs3.8m ）及ORR（34.8% vs. 4.3%/37.1% vs 19.5%）方面的獲益均更顯著。綜上，瑞戈非尼無(wú)論聯(lián)合免疫和/或局部治療，均能提升療效，延長(zhǎng)患者生存獲益。

Q5：請(qǐng)您結(jié)合您豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，談?wù)劯伟┫到y(tǒng)治療的前景和展望？

HCC系統(tǒng)治療的最終目的在于提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者總生存，目前臨床治療仍然存在許多問(wèn)題需要臨床不斷研究和探索解決方法。

首先，隨著綜合治療手段的不斷增多，系統(tǒng)治療需繼續(xù)探索如何與其他治療手段聯(lián)合，為患者的治療帶來(lái)更多的機(jī)會(huì)；其次，由于肝癌的高度異質(zhì)性和多激酶靶點(diǎn)藥物的耐藥性，探索靶向藥物耐藥機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)、新藥研發(fā)也至關(guān)重要；同時(shí)，免疫治療快速發(fā)展，但免疫治療抵抗的機(jī)制尚不明確，部分研究提出免疫分型、基因特征和某些特定突變可能與治療抵抗相關(guān)，未來(lái)也需要研究驗(yàn)證，及探索應(yīng)用例如免疫雙抗等更具有潛力藥物；另外，如何做好肝癌系統(tǒng)治療的全程管理，探索不同分類人群的最優(yōu)方案、探索最佳的治療路徑，也是臨床需解決的重要問(wèn)題，臨床需要在眾多方案中探索和驗(yàn)證適合中國(guó)人群的序貫治療方案，為中國(guó)HCC患者的治療提出我們自己的解決方案。

總之，目前系統(tǒng)治療的快速發(fā)展，顛覆了既往晚期HCC系統(tǒng)治療的格局。多種有效藥物的產(chǎn)生和應(yīng)用，極大地延長(zhǎng)了患者的生存期。通過(guò)對(duì)晚期HCC患者系統(tǒng)治療的合理應(yīng)用，必將為HCC患者的治療帶來(lái)更多的獲益。

呂維富 教授

一級(jí)主任醫(yī)師

教授 博士生導(dǎo)師

博士后指導(dǎo)教師

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

影像科介入科學(xué)術(shù)主任

國(guó)家衛(wèi)健委綜合介入質(zhì)控中心委員

腫瘤專家組組長(zhǎng)

安徽醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)主任委員

安徽省綜合介入技術(shù)質(zhì)控中心主任

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入分會(huì)常委

腫瘤專委會(huì)組長(zhǎng)

中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)影像中心分會(huì)常委

多模介入影像組組長(zhǎng)

中國(guó)白求恩精神研究會(huì)介入醫(yī)學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)放射醫(yī)師分會(huì)委員

國(guó)務(wù)院特殊津貼專家

安徽省教科文衛(wèi)體創(chuàng)新工作室首席專家

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅