循環傳播的動物冠狀病毒 (CoV)，尤其是來自蝙蝠的冠狀病毒，目前對我們構成了相當大的人畜共患傳播風險。然而，由于缺乏表型特征化的菌株，我們對蝙蝠冠狀病毒致病機理和傳播潛力的理解有限。那么，病毒大流行的潛力由哪些因素決定？

近日，一項來自耶魯大學的新研究表明，兩種已知的 SARS-CoV-2 近親，一對蝙蝠冠狀病毒，雖然在基因上與COVID-19病毒相似，但在人與人之間的傳播能力可能較差。這些發現為某些病毒為何比其他病毒具有更大的“大流行潛力”以及研究人員如何在這些病毒廣泛傳播之前識別出這些病毒提供了線索。該研究題為“SARS-CoV-2-related bat viruses evade human intrinsic immunity but lack efficient transmission capacity”，發表在 nature microbiology 雜志。

研究重要發現過程

研究人員為 SARS-CoV-2 的兩個已知最接近的親屬 BANAL-52 和 BANAL-236 創建了分子克隆，證明了BANAL-CoV 和 SARS-CoV-2 在人類支氣管上皮細胞中具有相似的復制動力學。然而，BANAL-CoV 在人類鼻腔上皮細胞和小鼠上呼吸道中的復制受損。研究人員還觀察到小鼠的致病性降低，倉鼠的傳播減少。此外，各種蝙蝠冠狀病毒逃避干擾素并下調主要組織相容性復合體 I 類。總的來說，研究表明，盡管蝙蝠冠狀病毒之間存在高度的遺傳相似性，但預測病毒的大流行潛力需要進行功能表征。最后，蝙蝠冠狀病毒在上呼吸道的復制受到限制，凸顯了在這種高風險的新興病毒家族中，傳播潛力和先天免疫限制可以分離。

蝙蝠 SARS 樣病毒在細胞培養模型中有效復制

BANAL-CoV 在整個病毒基因組中與 SARS-CoV-2 的遺傳同一性約為 97%。研究人員合成了 BANAL-52 和 BANAL-236 的分子克隆。為了在更符合生理學的模型中評估蝙蝠冠狀病毒的復制動力學，作者用 SARS-CoV-2、BANAL-52 和 BANAL-236 感染了在氣液界面 (ALI) 生長的原代人類支氣管上皮細胞 (HBEC)。與 Vero-ACE2/TMPRSS2 結果一致，觀察到SARS-CoV-2 和 BANAL-CoV 之間的復制動力學相似。這些結果強調，在蝙蝠中傳播的 SARS-CoV-2 的兩個最接近的親屬無需進一步適應即可感染原代人類呼吸道細胞。

此外，研究人員發現BANAL-CoV 在人類上呼吸道中的復制可能較差，可能影響傳播效率。

蝙蝠冠狀病毒在體外增強了對干擾素 (IFN) 介導的限制的逃避能力

鑒于先天免疫在跨物種傳播和發病機制中的作用，作者評估了 BANAL-CoV 抵抗人類 IFN 介導的抗病毒防御的能力。通過 24 hpi 的病毒滴度測量，所有四種蝙蝠 CoV 均對 Vero-ACE2/TMPRSS2 細胞中 I 型 IFN 介導的限制具有增強的抵抗力。進一步研究發現，全長蝙蝠 CoV、BANAL-52、BANAL-236、WIV1 和 SHC014 在體外對 I 型和 II 型 IFN 介導的限制具有增強的抵抗力。

在 K18-hACE2 小鼠中，BANAL-CoV 的致病性低于 SARS-CoV-2

研究人員還檢測了 BANAL-52 和 BANAL-236 在 K18-人 ACE2（hACE2）小鼠35中的致病潛力。SARS-CoV-2 導致這些小鼠體重大幅下降和 100% 死亡率，而 BANAL-236 導致體重峰值下降約 15% 和死亡率 20%。沒有觀察到感染 BANAL-52 的小鼠體重減輕或死亡。結果表明BANAL-CoV 具有傳染性，并在表達人類 ACE2 的小鼠中復制。研究人員證明了K18-hACE2 小鼠的致病機制存在梯度，其中 SARS-CoV-2 顯示高致病性、BANAL-236 中等致病性、BANAL-52 低致病性。

總結

構建了傳染性分子克隆，并鑒定了已知的 SARS-CoV-2 最接近的親屬 BANAL-52 和 BANAL-236，以確定它們的致病性和傳播潛力。BANAL-CoV 在細胞系和原代 HBEC 中的復制方式與 SARS-CoV-2 類似。然而，BANAL-CoV 的復制在原代 HNEC 中受到限制。BANAL-CoV 可以像 SARS-CoV-2 一樣下調 MHC-I，并且與 SARS-CoV-2 相比，在體外和體內對 IFN 具有意外的抗性。盡管 BANAL-CoV 具有增強的先天免疫逃避能力，但在小鼠和倉鼠中復制效率較低，致病性降低，并且在倉鼠之間傳播較差。

盡管 BANAL-CoV 能夠逃避先天免疫并下調 MHC-I，但在嚙齒動物模型中，其致病機制和傳播潛力降低。此外，BANAL-CoV 對現有直接作用抗病毒藥物的敏感性以及對 SARS-CoV-2 誘發和疫苗誘導的抗體的敏感性表明，現有的對策至少可以部分預防 BANAL-CoV 的出現。

總之，這項工作強調，缺乏對多種蝙蝠 CoV 的功能表征導致我們無法根據核苷酸序列準確預測 CoV 大流行潛力。迫切需要開展未來研究，以確定促進有效 sarbecovirus 傳播和致病機制的病毒特性，以增強對下一次冠狀病毒出現的準備。

來源： https://www.nature.com/articles/s41564-024-01765-z

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