前言：自2019年底暴發以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以其高傳染性和多變性，迅速成為全球關注的焦點。2023年1月28日，經國家藥監局藥品特別審批程序，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣?）附條件批準上市，獲批適應癥為“輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作為針對高度保守的新冠靶點——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，先諾特韋/利托那韋為我國新冠防控帶來了本土化的有力武器。2024年7月8日，先諾特韋/利托那韋通過NMPA審評審批，從附條件批準轉為常規批準，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。此次常規批準是基于上市后真實世界研究，證實了先諾特韋/利托那韋能有效降低住院風險、減少對其他緩解癥狀藥物需求、縮短癥狀恢復時間，并加速病毒轉陰過程。本文特邀復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科葛曉曉主治醫師分享新冠病毒感染臨床案例，并特邀首都醫科大學附屬北京朝陽醫院感染和臨床微生物科李冉副主任醫師進行專家點評，探討免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診療策略。

病例簡介

【講者介紹】

葛曉曉 主治醫師

復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科

哈佛大學全球臨床學者培訓項目（GCSRT）成員

哈佛大學GCSRT頂點項目表彰獎

PART.01

基本情況

一般情況：女性，73歲

主訴：發熱伴咳嗽咳痰3周

現病史：2024年2月27日出現發熱，Tmax 38.9°C，有咽痛不適，無明顯寒戰畏寒，外院查血常規提示WBC 0.99*109/L，考慮存在化療后骨髓抑制，予升白及退熱治療。2024年3月3日自測新冠抗原陽性，伴有咳嗽咳痰，清痰為主，服用“阿茲夫定”抗病毒治療。因活動后氣促加重，胸悶明顯，遂于2024年3月13日在外地醫院行胸部CT檢查，結果提示兩肺彌漫性磨玻璃影，加用抗生素治療（具體藥物不詳）后體溫高峰下降。2024年3月15日凌晨1點，患者出現體溫再次升高，Tmax 39°C，伴寒戰畏寒，覺胸悶氣促明顯，來我院進一步治療。患者本次發病以來，神志清，精神差，胃納差，大小便減少，體重有消瘦3公斤。

既往史：有B細胞淋巴瘤病史3年，多次化療，末次化療時間為2024年2月23日。

新冠疫苗接種情況：無。

入院查體：T 38.8°C，HR 112次/分，BP 88/50mmHg，RR 30次/分，SPO276%。兩肺呼吸音低，可及濕啰音，未及明顯哮鳴音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。

輔助檢查：

實驗室檢查（2024年3月19日）：新冠核酸陽性，CT值26。

動脈血氣（2024年3月18日）：pH 7.571，PCO24.05 kPa，PO211.4 kPa，SPO296%（吸氧6L/min)。

血常規（2024年3月18日）：白細胞2.3*109/L，中性粒細胞百分比89.8%，淋巴細胞百分比5%，血紅蛋白96g/L，血小板計數37*109/L，C-反應蛋白82mg/L，降鈣素原0.47ng/mL。

GM試驗：陰性，T-SPOT：陰性。

生化、電解質（2024年3月18日）：白蛋白28g/L，電解質：鉀離子3.21mmol/L。

凝血功能（2024年3月18日）：凝血酶原時間13.1秒，凝血酶時間16.7秒，D-二聚體0.84mg/L。

影像學檢查：

外院肺部CT（2024年3月13日）提示，兩肺彌漫性磨玻璃影，考慮感染性病變。

我院床旁胸片（2024年3月18日）提示，兩肺彌漫性炎癥。

圖1 床旁胸片（2024年3月18日）

其他檢查：

痰涂片mNGS：新冠病毒、耶氏孢子蟲、白色念珠菌

PART.02

臨床診斷

1、重癥肺炎，新型冠狀病毒感染

2、呼吸衰竭

3、肺孢子蟲病

4、白色念珠菌性肺炎

5、IV°骨髓抑制

6、彌漫大B細胞淋巴瘤，非GCB型，IVA期，IPI評分5分，高危

PART.03

診療經過

患者細胞免疫狀態：低下

表1 血液細胞分析報告

圖2 患者痰液mNGS檢測結果

現有治療方案：

1. 患者后期出現明顯低氧血癥，指脈氧飽和度最低至79%（吸氧狀況下），予Highflow呼吸支持，心電監護，間歇俯臥位通氣。

2.先諾特韋/利托那韋抗新冠病毒治療。

3. 甲潑尼龍40毫克 每日兩次抗炎*3天后逐漸減量，美羅培南抗細菌治療。

4. 抗凝、胸腺肽提升免疫及止咳化痰平喘等對癥治療。

5. 患者后期痰mNGS提示有耶氏孢子蟲及白色念珠菌感染，考慮為免疫力低下及新冠病毒感染后繼發感染，磺胺甲惡唑抗孢子蟲感染，卡泊芬凈抗真菌治療。

6. 積極升白及升血小板治療，并輸注血小板。

【療效評價】

新冠病毒轉陰時間線：
2024年3月3日，患者新冠病毒檢測陽性，服用“阿茲夫定”后癥狀及影像學仍有加重。

2024年3月19日，復查新冠核酸病毒陽性，且CT值小于28。

2024年3月19日起服用“先諾特韋/利托那韋”抗病毒治療5天。

2024年3月25日，復查新冠病毒核酸結果為陰性。

療效評估：影像學時間線

圖3 床旁胸片（左圖：2024年3月18日，右圖：2024年3月21日）

圖4 肺部CT（2024年3月25日）

癥狀評估時間線：
2024年3月21日，患者胸悶氣促癥狀好轉，仍有咳嗽咳痰，此時為大量黃膿痰，送檢痰病原體mNGS。

2024年3月22日，復查患者可脫離高流量氧治療儀，改鼻導管吸氧，指脈氧飽和度穩定在95%及以上。

2024年3月22日，復查肝腎功能大致正常范圍內。

服用先諾特韋/利托那韋抗病毒治療期間，未見明顯胃腸道不適等不良反應發生。

PART.04

病例小結

患者有淋巴瘤病史，近期行化療，化療后有骨髓抑制及病毒、細菌、真菌等感染，細胞免疫功能低下，有免疫抑制。新冠病毒出現較長時間的持續感染，疾病由輕變重。在診斷為新冠感染重型后開始服用先諾特韋/利托那韋抗病毒治療及積極糖皮質激素抗炎、藥物控制感染等綜合治療后，取得較快時間的新冠病毒轉陰、癥狀好轉、影像學緩解結局。本病例提示，先諾特韋/利托那韋可有效減少病毒復制，從而減輕病毒感染引起的肺部等器官損傷，為新冠病毒常態化防控提供重要保障。

病例點評

【點評專家介紹】

李冉副主任醫師

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院感染和臨床微生物科副主任、副主任醫師

北京市感染專業醫療質量控制中心專家委員會 秘書

香港中文大學威爾斯親王醫院訪問學者

北京醫學檢驗學會微生物與感染分會青年委員

北京預防醫學會感染病學專業委員會青年委員

北京慢性病防治與健康教育研究會呼吸病學專業委員會委員

中國醫療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會委員

免疫缺陷患者在感染新冠病毒后可能引發炎癥因子風暴，對臨床醫生而言是一項緊急且重要的挑戰。本例患者在接受最后一次化療后第4天感染了新冠病毒。不幸的是，患者出現了骨髓抑制，入院檢查發現其CD4細胞和B細胞數量均顯著低于正常水平。盡管患者早期接受了阿茲夫定抗病毒治療，但并未及時有效地清除病毒。相反，炎癥因子的大量釋放導致了對肺泡上皮細胞的攻擊，引發大量免疫細胞浸潤，形成了"頓挫感染"，肺部病變迅速惡化。患者就診時已是發病后近20天，因病毒未能清除，炎癥因子風暴在患者體內持續發生，最終導致了呼吸衰竭。

入院后，面對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），通過積極改善患者的吸氧條件維持氧合指數，采用俯臥位通氣來改善肺泡灌注，同時，通過靜脈注射激素類藥物抑制炎癥反應，減少肺泡滲出。這些綜合治療措施為后續的抗病毒治療爭取了寶貴時間。

在治療過程中，更換有效的抗病毒藥物后，患者的癥狀有所改善。然而，由于骨髓抑制，患者合并機會性感染的風險顯著增加，在檢測到耶氏肺孢子菌和念珠菌后，便立即采取了積極的抗真菌治療，并給予支持和對癥治療。這些措施有效控制了患者的癥狀進展，肺部影像學也明顯改善。

綜上所述，對于免疫缺陷人群，無論何時感染新冠，都應積極進行抗病毒治療，改善吸氧條件，維持氧合指數。對于免疫缺陷患者，因感染新冠病毒后會引起炎癥因子風暴，需要采取迅速而有效的應對措施。臨床研究顯示，與安慰劑組相比，在接受完整的5天先諾特韋/利托那韋治療后，先諾特韋/利托那韋組的病毒載量顯著下降超過96%，縮短核酸轉陰時間約2.2天，且顯示出了良好的耐受性和安全性，尚未發生與藥物相關的嚴重不良事件 。