盡管在人類和動物研究中,水通道蛋白-8 (AQP8)與肝臟膽汁形成和與異常膽汁流動相關的肝臟疾病有關,但其參與膽汁分泌的直接證據仍然缺乏。

2024年9月24日,南京中醫藥大學麻彤輝、大連醫科大學馬驍馳及石磊共同通訊在Journal of Hepatology(IF=26.8)在線發表題為“Hepatocyte Aquaporin 8-mediated Water Transport Facilitates Bile Dilution and Prevents Gallstone Formation in Mice”的研究論文,該研究發現肝細胞水通道蛋白8介導的水轉運促進小鼠膽汁稀釋和防止膽結石形成。研究人員在大約50%的肝小葉的管膜中發現了一種新的AQP8蛋白表達模式。AQP8缺陷小鼠表現出肝臟膽汁形成受損,其特征是分泌濃縮膽汁,流速較低,膽汁脂含量高于野生型小鼠。AQP8-/-小鼠膽石形成加速,通過AAV介導的AQP8或AQP1的肝臟表達得以挽救。

該研究發現了一種小分子,黃芩苷,在體外和體內上調肝細胞AQP8的表達。在AQP8+/+小鼠中,與AQP8-/-小鼠相比,黃芩苷顯著增加了膽汁流量,降低了膽汁脂質濃度,并阻止了膽結石的形成。研究表明,黃芩苷通過破壞HIF-1α與HSP90的相互作用,促進了HIF-1α的泛素化和降解。HIF-1α是AQP8的轉錄負調控因子。總之,在小鼠肝膽汁形成過程中,AQP8在促進水運輸和膽汁稀釋中起著至關重要的作用,從而減輕膽石的形成。小分子干預驗證了肝細胞AQP8作為膽結石治療的一個有希望的藥物靶點。

水通道蛋白8 (Aquaporin-8, AQP8)是一種廣泛表達于肝臟、胰腺、小腸和結腸等多種消化器官的膜水通道蛋白。人體標本的微陣列和蛋白質組學分析揭示了AQP8功能障礙或異常表達與幾種消化系統疾病,如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、結腸直腸癌和膽汁沉積性肝病之間的關聯。AQP8被認為在肝臟膽汁形成中起關鍵作用。據報道,AQP8介導的水轉運在膽汁分泌中起重要作用,因為雌激素誘導的膽汁淤積的發生與AQP8表達減少有關。另一項研究發現,脂肪變性肝臟中缺氧誘導的膽固醇膽石形成可能與AQP8表達減少有關。這些發現提示AQP8是一種潛在的疾病標志物和肝膽疾病的治療靶點。AQP8的分布和亞細胞定位具有重要的臨床意義。AQP8已在小鼠和大鼠肝細胞的各種細胞室中被發現,包括光滑內質網膜、小管膜、根尖下囊泡和線粒體內膜。值得注意的是,肝細胞AQP8主要定位于細胞內囊泡,但可以通過微管依賴性、cAMP刺激機制重新分布到質膜上。此外,在膽囊上皮的頂膜中發現了相當數量的AQP8。AQP8的表達模式在時間和空間上也與禁食和再喂養誘導的肝糖原積累相關,提示其可能參與膽汁形成。盡管有這些發現,AQP8在膽汁形成和相關疾病中的確切表達模式和作用仍然難以捉摸,主要是因為現有的抗AQP8抗體質量較差,以及缺乏合適的動物模型來監測清醒狀態下的膽汁流動。

機理模式圖(圖源自Journal of Hepatology)在該研究中,作者建立了AQP8-GFP和AQP8-3xflag敲入小鼠模型,直接觀察AQP8在小鼠肝臟切片和分離的原代肝細胞中的分布。同時,建立了AQP8敲除小鼠模型,以評估AQP8對清醒小鼠膽汁流動的影響,并評估AQP8在膽固醇膽結石形成中的作用。研究結果有力的證明,肝細胞AQP8在小鼠肝膽汁形成過程中促進水運輸和膽汁稀釋,從而減輕膽結石的形成。小分子干預已經證實肝細胞AQP8是一種有希望的膽結石治療藥物靶點。調節肝臟水運輸可能為所有類型的膽結石疾病提供一種通用的治療策略。

參考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02563-7/fulltext#au18