2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。

非生物專(zhuān)業(yè)的一看，可能第一反應(yīng)是：

microRNA是個(gè)什么鬼？

今年諾獎(jiǎng)看似冷門(mén)，其實(shí)和你的健康息息相關(guān)。

這一次諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，又是「發(fā)現(xiàn)第一人+深度研究」組合。

維克托·安布羅斯（Victor Ambros）等人在1993年，發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA[1]。

• 注意，mRNA和miRNA是兩個(gè)東西，前者是信使RNA，合成蛋白質(zhì)的模版。后者是微小RNA，屬于不參與蛋白質(zhì)合成的非編碼基因，基因編碼長(zhǎng)度22個(gè)左右（通常21~23個(gè)核苷酸）。

第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的miRNA是線蟲(chóng)體內(nèi)的lin-4。

• 秀麗隱桿線蟲(chóng)作為一種最為簡(jiǎn)單又“復(fù)雜”的模式生物，對(duì)于人類(lèi)分子生物學(xué)的研究貢獻(xiàn)，真可謂是功不可沒(méi)[2]。

加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）等人則是同年同實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)了lin-4的作用機(jī)制[3]：

通過(guò)不完全的堿基配（靶向3’ UTR，也即3'端非編碼區(qū)域，靠近編碼區(qū)的尾部），來(lái)調(diào)控靶基因（LIN-14基因）的翻譯表達(dá)，從而影響蛋白質(zhì)合成，最終影響線蟲(chóng)的生長(zhǎng)發(fā)育。

安布羅斯和魯夫昆當(dāng)年共同所處的實(shí)驗(yàn)室為麻省理工學(xué)院-霍維茨實(shí)驗(yàn)室。

正是在2002年，與悉尼·布倫納、約翰·E·蘇爾斯頓等人，共享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz）所擁有的實(shí)驗(yàn)室。

霍維茨正是以研究秀麗隱桿線蟲(chóng)而著名，因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞程序化凋亡的遺傳調(diào)控機(jī)制而獲得諾獎(jiǎng)。

可以說(shuō)，安布羅斯和魯夫昆獲得諾獎(jiǎng)，與霍維茨實(shí)驗(yàn)室也有著莫大的淵源[4]。

你可能會(huì)想，miRNA不就是在秀麗隱桿線蟲(chóng)這樣的小蟲(chóng)子里發(fā)現(xiàn)的嗎？

真的有資格得諾獎(jiǎng)嗎？

發(fā)現(xiàn)這個(gè)有啥用呢？

其實(shí)一開(kāi)始，魯夫昆也真的以為自己的發(fā)現(xiàn)，并沒(méi)有什么大用。

20世紀(jì)末期，正是分子生物學(xué)大發(fā)現(xiàn)的爆發(fā)期。然而從1993年魯夫昆破譯其機(jī)制以來(lái)，后來(lái)的多年時(shí)間，他在miRNA領(lǐng)域，都再也沒(méi)有全新的突破，甚至沒(méi)有找到第二個(gè)miRNA。

魯夫昆等人一度懷疑，miRNA機(jī)制可能僅僅只是秀麗隱桿線蟲(chóng)身體內(nèi)的特例，并不能推廣到其它的動(dòng)物身上。

如果真的是這樣，這個(gè)研究對(duì)人類(lèi)的貢獻(xiàn)，將會(huì)變得微乎其微。

雖然，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)miRNA的安布羅斯，在魯夫昆研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)發(fā)現(xiàn)lin-4還能調(diào)控lin-28基因[5]，以及更多的作用機(jī)制，但整體上來(lái)說(shuō)，研究依舊沒(méi)有脫離秀麗隱桿線蟲(chóng)。

在分子生物學(xué)大發(fā)現(xiàn)的激蕩時(shí)代，miRNA的發(fā)現(xiàn)，猶如一小塊鵝卵石落入水中，不僅沒(méi)有激起多少水花，還直接被其它研究者所忽視。

一直到2000年，才出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。

加里·魯夫昆在這一年，發(fā)現(xiàn)了同樣可以調(diào)控線蟲(chóng)發(fā)育的第二個(gè)miRNA，let-7[6]，21個(gè)核苷酸長(zhǎng)度。

通過(guò)相同的作用機(jī)制，靶向lin-41基因3’ UTR區(qū)，抑制該基因表達(dá)來(lái)調(diào)控線蟲(chóng)的生長(zhǎng)發(fā)育。

雖然作用機(jī)制相同，但let-7的發(fā)現(xiàn)，卻讓miRNA的發(fā)現(xiàn)，對(duì)人類(lèi)的貢獻(xiàn)值得到極大程度的提升。

如果說(shuō)發(fā)現(xiàn)lin-4是找到了穴道，那么發(fā)現(xiàn)let-7就是打通了任督二脈。

因?yàn)閘et-7無(wú)論是在秀麗隱桿線蟲(chóng)這樣的線蟲(chóng)體內(nèi)，還是果蠅這樣的節(jié)肢動(dòng)物體內(nèi)，還是斑馬魚(yú)、人類(lèi)這樣的脊椎動(dòng)物體內(nèi)都存在，而且還非常的保守。

秀麗影桿線蟲(chóng)這樣的原口動(dòng)物，和人類(lèi)的親緣差距大約有6億多年，也就是說(shuō)，至少6億多年前l(fā)et-7基因就已經(jīng)出現(xiàn)，而且在這長(zhǎng)達(dá)6億年的時(shí)間內(nèi)，幾乎都是在發(fā)揮差不多相同的機(jī)制，沒(méi)有發(fā)生過(guò)什么變化。

安布羅斯和魯夫昆的研究到了這一步，基本上已經(jīng)完成了miRNA領(lǐng)域的奠基工作。

可以說(shuō)，未來(lái)其它研究者發(fā)現(xiàn)miRNA越多、越重要，他們的研究?jī)r(jià)值和貢獻(xiàn)就會(huì)進(jìn)一步提高。

2006年，安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)RNAi（RNA干擾）沉默基因表達(dá)現(xiàn)象而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。在此之后，安布羅斯和魯夫昆便長(zhǎng)期作為諾貝爾獎(jiǎng)?lì)A(yù)測(cè)備選之一，一直到今年才獲得諾貝爾獎(jiǎng)，可能正是和大量的其它miRNA的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有關(guān)。

時(shí)至今天，已經(jīng)鑒定出超過(guò)5000種不同的miRNA，人類(lèi)基因組中的miRNA數(shù)量預(yù)估超過(guò)1900個(gè)[7]，而一個(gè)miRNA并不是作用一個(gè)基因，而是成千上萬(wàn)的大量基因。人類(lèi)為首的哺乳動(dòng)物身體內(nèi)，60%的基因都受到miRNA的影響[8][9]，而所有脊椎動(dòng)物共通的miRNA，至少有90個(gè)。

• 可以看出，這個(gè)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也是分子生物學(xué)對(duì)進(jìn)化/演化論的有力支持之一。但很明顯，對(duì)于把演化作為基礎(chǔ)的分子生物研究者，并沒(méi)有興趣用基礎(chǔ)常識(shí)與反進(jìn)化/演化論者對(duì)陣，而絕大多數(shù)的反進(jìn)化/演化論者對(duì)此又是一無(wú)所知。

眾多的miRNA，不僅與人類(lèi)的發(fā)育相關(guān)，也和人類(lèi)的各類(lèi)疾病和治療息息相關(guān)。

分子生物學(xué)的絕大多數(shù)貢獻(xiàn)，其實(shí)最終指向的都是醫(yī)學(xué)前沿，miRNA自然也不例外。

例如，一些聽(tīng)力、視力、骨骼、肌肉發(fā)育相關(guān)的疾病，一些種類(lèi)的癌癥都和miRNA失調(diào)有關(guān)[10][11][12][13][14]。

而合理利用miRNA的作用機(jī)制，可以靶向抑制細(xì)胞增殖，來(lái)治療癌癥[15]。同時(shí)，人體內(nèi)對(duì)于有著缺陷的基因，具有自我修復(fù)機(jī)制。這個(gè)機(jī)制，同樣需要miRNA的參與。miRNA通過(guò)調(diào)控DNA的自我修復(fù)，同樣有利于癌癥的治療[16]。

除此之外，對(duì)于中風(fēng)、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，miRNA都具有潛在的治療作用。

總的來(lái)說(shuō)，miRNA的發(fā)現(xiàn)以及抑制的研究，無(wú)論是人類(lèi)對(duì)生命的了解，還是對(duì)于醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)，都是值得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，而且它的分量隨著前沿醫(yī)學(xué)的發(fā)展，還會(huì)進(jìn)一步提高。

雖然在分子生物學(xué)大發(fā)展的年代，miRNA是一個(gè)小小的領(lǐng)域，是一塊激起小小水花的小小鵝卵石。但今天它激起的水花，已經(jīng)成了一個(gè)龐大的領(lǐng)域，涉及眾多的細(xì)小門(mén)類(lèi)。

說(shuō)不定在未來(lái)幾十年，在這個(gè)領(lǐng)域的細(xì)分領(lǐng)域，還可能產(chǎn)生新的諾獎(jiǎng)也不一定。

參考

1. ^Lee, Rosalind C., Rhonda L. Feinbaum, and Victor Ambros. "The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14." cell 75.5 (1993): 843-854.
2. ^Félix, Marie-Anne, and Christian Braendle. "The natural history of Caenorhabditis elegans." Current biology 20.22 (2010): R965-R969.
3. ^Wightman, Bruce, Ilho Ha, and Gary Ruvkun. "Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans." Cell 75.5 (1993): 855-862.
4. ^Ellis, Hilary M., and H. Robert Horvitz. "Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans." Cell 44.6 (1986): 817-829.
5. ^Moss, Eric G., Rosalind C. Lee, and Victor Ambros. "The cold shock domain protein LIN-28 controls developmental timing in C. elegans and is regulated by the lin-4 RNA." Cell 88.5 (1997): 637-646.
6. ^Roush, Sarah, and Frank J. Slack. "The let-7 family of microRNAs." Trends in cell biology 18.10 (2008): 505-516.
7. ^Alles, Julia, et al. "An estimate of the total number of true human miRNAs."Nucleic acids research47.7 (2019): 3353-3364.
8. ^Lewis, Benjamin P., Christopher B. Burge, and David P. Bartel. "Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets."cell120.1 (2005): 15-20.
9. ^Friedman, Robin C., et al. "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs." Genome research 19.1 (2009): 92-105.
10. ^Mencia, Angeles, et al. "Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss." Nature genetics 41.5 (2009): 609-613.
11. ^Hughes, Anne E., et al. "Mutation altering the miR-184 seed region causes familial keratoconus with cataract." The American Journal of Human Genetics 89.5 (2011): 628-633.
12. ^de Pontual, Lo?c, et al. "Germline deletion of the miR-17～ 92 cluster causes skeletal and growth defects in humans." Nature genetics 43.10 (2011): 1026-1030.
13. ^Calin, George Adrian, et al. "MicroRNA profiling reveals distinct signatures in B cell chronic lymphocytic leukemias." Proceedings of the National Academy of Sciences 101.32 (2004): 11755-11760.
14. ^Akcakaya, Pinar, et al. "miR-185 and miR-133b deregulation is associated with overall survival and metastasis in colorectal cancer." International journal of oncology 39.2 (2011): 311-318.
15. ^Gibert, Benjamin, et al. "Regulation by miR181 family of the dependence receptor CDON tumor suppressive activity in neuroblastoma." Journal of the National Cancer Institute 106.11 (2014): dju318.
16. ^Hu, Hailiang, and Richard A. Gatti. "MicroRNAs: new players in the DNA damage response." Journal of molecular cell biology 3.3 (2011): 151-158.