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結直腸癌目前是全球第三常見的癌癥類型，也是全球癌癥死亡第二大原因，約半數患者會進展為晚期階段。據世界衛生組織（WHO）數據，全球每年新增超過190萬例結直腸癌患者，每年大約90萬人因結直腸癌死亡。更令人擔憂的是，結直腸癌在年輕人中的發病率也在上升。

近年來，隨著人們對腸道微生物群的了解逐漸深入，一些研究證據顯示，腸道菌群失衡以及特定的細菌可能會促進結直腸癌的發展。某些大腸桿菌（E. coli）就是人們懷疑的對象。

大腸桿菌是人和其他溫血動物腸道內的常見細菌，大多數菌株是無害的，但有一部分菌株可產生毒素，導致消化道感染、尿路感染、新生兒腦膜炎等。為人熟知的大腸桿菌毒素包括志賀毒素，與志賀氏痢疾桿菌產生的毒素相似，引起的疾病癥狀包括腹部絞痛和腹瀉，有時可能發展為血性腹瀉（出血性大腸炎）。

圖片來源：123RF

2006年，從新生兒細菌性腦炎膜中分離出來的大腸桿菌菌株中，科學家發現了一種過去未知的毒素，將其命名為大腸桿菌素（colibactin）。這種毒素由pks基因組島合成產生，在人類細胞中會引起DNA雙鏈斷裂、染色體畸變和細胞周期停滯，誘導特征性的基因突變。

進一步研究發現，具有pks基因組島的大腸桿菌并不罕見，而在結直腸癌中，生產大腸桿菌素的大腸桿菌更是有相當高的比例。因此，這類大腸桿菌引起了研究人員的重視：是不是它們促進了結直腸癌的發展？如果是的話，如何才能阻止這些有毒大腸桿菌？

日前，比利時根特大學的研究人員在頂尖學術期刊《自然》發表論文，為降低結直腸癌風險帶來了新的突破方向。他們發現，pks大腸桿菌對腸道上皮細胞的粘附作用決定了它們的致癌潛力，因此，阻斷細菌的粘附有望減輕有毒大腸桿菌誘導的DNA損傷并抑制結直腸癌的發生和發展。

根據論文的描述，pks大腸桿菌的表面長著特殊的菌毛，細長的菌毛末端有兩種黏附素（adhesin）：FimH和FmlH。一旦黏附素與腸上皮細胞上的受體結合，細菌就能從自由游動狀態切換為附著狀態，強烈粘附在腸道內壁，并形成菌落。

實驗結果表明，pks大腸桿菌與腸上皮的結合是結直腸癌發展的關鍵步驟。在依靠黏附素與腸上皮結合后，這些大腸桿菌就在上皮細胞附近產生大腸桿菌素，進而導致細胞DNA損傷增加，驅動結直腸癌的發展。動物實驗中，用pks大腸桿菌感染腸道屏障受損的小鼠，最終結腸腫瘤的數量、大小和惡性程度與菌毛結合腸壁的能力成正比。

▲菌毛結合能力強的pks大腸桿菌菌株（11G5）粘附在腸上皮形成了更大的群落（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員進一步解釋說，近年來結直腸癌高發與西式飲食模式有關，過多糖分、脂肪和加工食品的西式飲食會打破腸道菌群的平衡，使腸壁更容易接觸到有害細菌，包括pks大腸桿菌，可能就是背后的原因。

根據這一發現，研究人員想到了保護腸上皮細胞的方法：破壞pks大腸桿菌菌毛的粘附力。通過使用FimH抑制劑阻斷黏附素的作用，或是改變pks大腸桿菌編碼黏附素的基因，研究團隊都證明了避免粘附可以大幅減少有害大腸桿菌對DNA的損傷，在臨床前模型中減少小鼠的結直腸癌腫瘤生長。

▲用藥物阻斷黏附素或改變黏附素的編碼基因，都可以通過減少粘附作用來抑制pks大腸桿菌的致癌潛力（圖片來源：參考資料[2]）

“這些發現為針對結直腸癌高風險人群開發抗粘附療法提供了富有前景的治療途徑?！闭撐淖髡咴谡锌偨Y道。值得一提的是，研究指出，這種治療策略只針對大腸桿菌中的致病菌株，不會影響無害或有益的腸道細菌。

參考資料：

[1] Maude Jans et al., Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature (2024) Doi: 10.1038/s41586-024-08135-z

[2] Kyanna S. Ouyang et al., Sticky situation as bacteria dri ve colon cancer. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03285-6

[3] Tiphanie Fa?s et al., Colibactin: More Than a New Bacterial Toxin. Toxins (2018) Doi: 10.3390/toxins10040151

[4] Scientists discover how specific E. coli bacteria drive colon cancer. Retrieved Nov. 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1063767

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