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生酮飲食（ketogenic diet）是一種以生成酮體（ketone body）為目的的“網紅”飲食模式，強調低碳水、中等蛋白質和高脂肪，以大量脂肪替代碳水化合物作為能量供給的營養素。一些研究證據顯示，生酮飲食可以幫助2型糖尿病患者減輕體重并控制血糖，改善代謝指標，因此生酮飲食在減肥人群中頗受關注。

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但嘗試過生酮飲食的朋友恐怕都有所體會：這種飲食方式很難堅持。它不僅意味著得舍棄各種常見的碳水美食、糖油混合物，大大限制了食物選擇；而且，身體在剛開始適應這種“反常識”的飲食模式時，許多人會經歷便秘、惡心等不適。

于是，很多研究在尋找生酮飲食減肥背后的隱藏機制，找出起效的關鍵分子和生化途徑，以便獲得生酮飲食的益處，又能擺脫生酮飲食帶來的種種不利。很多研究指向了β-羥基丁酸（b-Hydroxybutyrate，簡稱BHB），這是生酮飲食中的一種重要酮體，是肝臟分解脂肪酸的一種代謝中間產物，能夠直接為器官供能。

日前，在頂尖學術期刊《細胞》發表的一篇研究論文中，來自美國貝勒醫學院和斯坦福大學的研究人員合作揭示了一條過去未知的BHB代謝途徑，在能量平衡中發揮重要作用。他們發現，這條代謝途徑生成的代謝物BHB-氨基酸，能作用于腦中的神經元抑制食欲。動物實驗顯示，直接補充BHB-氨基酸，就可以幫助肥胖小鼠減肥。

根據新研究的介紹，這條BHB代謝途徑有賴于一種名為CNDP2的關鍵酶。以往的體外實驗顯示，CNDP2可以催化乳酸和氨基酸的縮合，所生成的化合物可以幫助小鼠減重。鑒于BHB和乳酸鹽在結構上高度相似，此次的研究預測并證明了CNDP2在體內可以將BHB作為底物，通過酶促反應使其與游離氨基酸結合，形成BHB-氨基酸復合物。

研究指出，CNDP2酶在BHB參與的能量平衡中起到了不可或缺的作用。當研究人員通過基因敲除技術使小鼠缺失CNDP2，BHB與氨基酸結合的途徑被破壞，體內BHB-氨基酸水平降低。結果，那些小鼠即便遵循生酮飲食或是直接攝入酮酯，也沒有減肥效果，而是食量和體重的雙雙增加。

▲CNDP2 控制著 BHB 次級代謝途徑，產生一系列BHB衍生代謝物，調節動物的進食和體重（圖片來源：參考資料[1]）

研究進一步顯示，在各種BHB-氨基酸復合物中，BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe）最為常見。于是，研究人員推測，這類分子會不會是生酮飲食調節體重的關鍵分子？

他們試著給一批肥胖小鼠直接注射了BHB-Phe。果然發現，這些小鼠明顯食量減少，同時飲水量、運動量、耗氧量等均不受影響。同時，研究人員進一步繪制了小鼠的整個大腦，檢查哪些區域會被 BHB-Phe 激活，發現在負責調控進食的關鍵腦區， 包括下丘腦和腦干，BHB-Phe 激活了其中的神經元群，從而抑制進食。

在經過一段時間每天注射BHB-Phe后，肥胖小鼠的食量持續受到抑制，體重也隨之減輕，成功減肥。

▲給肥胖小鼠注射BHB-Phe，有助于抑制進食并減輕體重（圖片來源：參考資料[1]）

綜合這些結果，這項新研究讓我們對生酮飲食如何起到減肥效果，以及BHB如何在能量平衡中發揮作用有了新的認識，特別是BHB如何通過影響食欲來對抗肥胖。值得一提的是，論文指出CNDP2介導的這一酶促反應是跨物種保守的，新發現的BHB-氨基酸代謝途徑也存在于人體，并且可能會在肥胖和其他情況下被破壞。

論文最終總結，BHB-氨基酸代謝產物有希望成為治療肥胖和調節體重的潛在靶點。正如論文共同通訊作者Jonathan Z. Long 博士所言：“這項工作開辟了許多新的可能性，例如未來人們有可能不用限制飲食中的碳水化合物，而是服用BHB-Phe來推動減肥。”

參考資料：

[1] Maria Dolores Moya-Garzon et al., (2024) A b-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesogenic ketone metabolites. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.032

[2] Researchers discovered a new metabolic compound that regulates body weight. Retrieved Nov. 13, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064559

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