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癌癥發生與年齡有著怎樣的聯系？根據美國國立衛生研究院的統計數據，低于20歲的人群中，每10萬人中的癌癥病例低于25人；而到了60歲至84歲，每10萬人中的癌癥病例可達到1000人以上。

這種現象其實并不難理解，個體年齡越大，就代表著體內會累積更多的體細胞突變，尤其是成體干細胞與祖細胞中累積過多突變，會顯著提升癌癥發生的可能性。此外，身體中長期存在的慢性炎癥也會助力細胞發生癌變。

看到這里，你可能覺得年齡越大，癌癥風險只會越來越高。 但是更多的研究也發現，長壽與癌癥并非兩者只能選其一。 從動物的視角，一些壽命較長的物種的患癌率并不如人類，而來自人類的臨床數據也顯示，85歲以上群體的患癌率相比于75-84歲是在下降的。 這又是怎么一回事呢？

▲癌癥發生率與年齡變化關系（圖片來源：National Cancer Institute）

來自《自然》的一項新研究給出了一種可能性：個體的年齡增大時，干細胞、祖細胞的數量與健康狀態在不斷下降，而這種具有干性（stemness）的細胞是腫瘤起始所需的。這種變化打破了體細胞突變累積一直占上風的情況，因此降低了癌癥發生風險。研究者指出，新發現也表明早期預防和干預癌癥非常關鍵，年輕時發生的一些促癌行為，例如吸煙、紫外線暴露和接觸致癌物質，帶來的癌癥風險要比年老時大得多。

研究中，作者選取了兩批不同年齡的小鼠開展實驗，包括鼠齡12-16周的年輕小鼠，以及鼠齡104-130周的老年小鼠。他們通過特定的腺病毒載體在小鼠的AT2細胞中引入了癌癥突變，該細胞是一類位于肺泡結構中的干細胞，它既能幫助組織再生，也與肺腺癌的發生密切相關。

根據對小鼠的觀察結果，在進行腫瘤激活處理后，老年小鼠的中位生存期比年輕小鼠延長了約37%。另外，老年小鼠體內的腫瘤數量更少，腫瘤負荷也要小于年輕小鼠，腫瘤體積要減少40%~60%。這說明衰老對腫瘤起始具有一定的抑制作用。

論文指出，腫瘤起始對相關組織中細胞的自我更新以及分化能力，即干性的要求很高。但相較于年輕小鼠，老年小鼠體內AT2細胞密度減少了約47%。而肺部損傷實驗顯示，AT2細胞的增殖能力、肺泡再生能力都大幅下降。從數量和質量上，AT2細胞支持腫瘤發生的可能性在衰老小鼠中已經降低了。

▲細胞干性的丟失，會使得腫瘤起始更加困難（圖片來源：參考資料[2]）

但為何AT2細胞的干性會丟失呢？作者發現了一些細微的線索：AT2的鐵敏感度出現了問題。來自老年小鼠的AT2細胞中，一個名為Nupr1的蛋白會高度表達，該蛋白原本會通過激活下游特定的基因來調控細胞內鐵的水平。作者解釋道，當Nurp1過高時細胞對鐵水平的判斷會出現異常，它們會始終認為細胞沒有足夠的鐵，從而降低細胞的干性。如果在老年小鼠中抑制Nupr1，腫瘤又會恢復起始和生長能力。

這項發現給不同疾病的治療帶來全新的思路，一類是以鐵死亡為代表的新型癌癥治療策略，由于老年個體的細胞對鐵感知出現異常，可能會使得該類型療法更適合年輕個體。而對于一些肺炎或者肺損傷疾病，通過恢復細胞的鐵感知或者人為提升鐵水平，或許能加速損傷恢復，幫助痊愈。

對于癌癥的發生發展機制，我們有了哪些突破？科學家們又找到了哪些對抗癌癥的新工具？

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參考資料：

[1] Zhuang, X., Wang, Q., Joost, S. et al. Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08285-0

[2] Ageing stem cells are less prone to forming tumours. Retrieved December 5, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03721-7

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