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癌癥發(fā)生與年齡有著怎樣的聯(lián)系？根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，低于20歲的人群中，每10萬(wàn)人中的癌癥病例低于25人；而到了60歲至84歲，每10萬(wàn)人中的癌癥病例可達(dá)到1000人以上。

這種現(xiàn)象其實(shí)并不難理解，個(gè)體年齡越大，就代表著體內(nèi)會(huì)累積更多的體細(xì)胞突變，尤其是成體干細(xì)胞與祖細(xì)胞中累積過(guò)多突變，會(huì)顯著提升癌癥發(fā)生的可能性。此外，身體中長(zhǎng)期存在的慢性炎癥也會(huì)助力細(xì)胞發(fā)生癌變。

看到這里，你可能覺得年齡越大，癌癥風(fēng)險(xiǎn)只會(huì)越來(lái)越高。 但是更多的研究也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽與癌癥并非兩者只能選其一。 從動(dòng)物的視角，一些壽命較長(zhǎng)的物種的患癌率并不如人類，而來(lái)自人類的臨床數(shù)據(jù)也顯示，85歲以上群體的患癌率相比于75-84歲是在下降的。 這又是怎么一回事呢？

▲癌癥發(fā)生率與年齡變化關(guān)系（圖片來(lái)源：National Cancer Institute）

來(lái)自《自然》的一項(xiàng)新研究給出了一種可能性：個(gè)體的年齡增大時(shí)，干細(xì)胞、祖細(xì)胞的數(shù)量與健康狀態(tài)在不斷下降，而這種具有干性（stemness）的細(xì)胞是腫瘤起始所需的。這種變化打破了體細(xì)胞突變累積一直占上風(fēng)的情況，因此降低了癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究者指出，新發(fā)現(xiàn)也表明早期預(yù)防和干預(yù)癌癥非常關(guān)鍵，年輕時(shí)發(fā)生的一些促癌行為，例如吸煙、紫外線暴露和接觸致癌物質(zhì)，帶來(lái)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)要比年老時(shí)大得多。

研究中，作者選取了兩批不同年齡的小鼠開展實(shí)驗(yàn)，包括鼠齡12-16周的年輕小鼠，以及鼠齡104-130周的老年小鼠。他們通過(guò)特定的腺病毒載體在小鼠的AT2細(xì)胞中引入了癌癥突變，該細(xì)胞是一類位于肺泡結(jié)構(gòu)中的干細(xì)胞，它既能幫助組織再生，也與肺腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

根據(jù)對(duì)小鼠的觀察結(jié)果，在進(jìn)行腫瘤激活處理后，老年小鼠的中位生存期比年輕小鼠延長(zhǎng)了約37%。另外，老年小鼠體內(nèi)的腫瘤數(shù)量更少，腫瘤負(fù)荷也要小于年輕小鼠，腫瘤體積要減少40%~60%。這說(shuō)明衰老對(duì)腫瘤起始具有一定的抑制作用。

論文指出，腫瘤起始對(duì)相關(guān)組織中細(xì)胞的自我更新以及分化能力，即干性的要求很高。但相較于年輕小鼠，老年小鼠體內(nèi)AT2細(xì)胞密度減少了約47%。而肺部損傷實(shí)驗(yàn)顯示，AT2細(xì)胞的增殖能力、肺泡再生能力都大幅下降。從數(shù)量和質(zhì)量上，AT2細(xì)胞支持腫瘤發(fā)生的可能性在衰老小鼠中已經(jīng)降低了。

▲細(xì)胞干性的丟失，會(huì)使得腫瘤起始更加困難（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

但為何AT2細(xì)胞的干性會(huì)丟失呢？作者發(fā)現(xiàn)了一些細(xì)微的線索：AT2的鐵敏感度出現(xiàn)了問(wèn)題。來(lái)自老年小鼠的AT2細(xì)胞中，一個(gè)名為Nupr1的蛋白會(huì)高度表達(dá)，該蛋白原本會(huì)通過(guò)激活下游特定的基因來(lái)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵的水平。作者解釋道，當(dāng)Nurp1過(guò)高時(shí)細(xì)胞對(duì)鐵水平的判斷會(huì)出現(xiàn)異常，它們會(huì)始終認(rèn)為細(xì)胞沒(méi)有足夠的鐵，從而降低細(xì)胞的干性。如果在老年小鼠中抑制Nupr1，腫瘤又會(huì)恢復(fù)起始和生長(zhǎng)能力。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)給不同疾病的治療帶來(lái)全新的思路，一類是以鐵死亡為代表的新型癌癥治療策略，由于老年個(gè)體的細(xì)胞對(duì)鐵感知出現(xiàn)異常，可能會(huì)使得該類型療法更適合年輕個(gè)體。而對(duì)于一些肺炎或者肺損傷疾病，通過(guò)恢復(fù)細(xì)胞的鐵感知或者人為提升鐵水平，或許能加速損傷恢復(fù)，幫助痊愈。

對(duì)于癌癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，我們有了哪些突破？科學(xué)家們又找到了哪些對(duì)抗癌癥的新工具？

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參考資料：

[1] Zhuang, X., Wang, Q., Joost, S. et al. Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08285-0

[2] Ageing stem cells are less prone to forming tumours. Retrieved December 5, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03721-7

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