文章來源：中華介入放射學電子雜志，2024,12（4）：289 - 295.

作者：崔偉 李靜 陳曉明 張靖 鄧屹 許榮德

通信作者：許榮德，Email：xurongde@gdph.org.cn

摘要：目前傳統化療、靶向治療以及免疫治療是不可切除性中晚期非小細胞肺癌（non small

cell lung cancer，NSCLC）的標準治療方案，但其療效已達到瓶頸。支氣管動脈化療栓塞術（bronchial arterial chemoembolization，BACE）是作為一種較成熟的姑息性微創治療手段，在提高腫瘤局部化療藥物濃度、減輕全身副反應等方面具有明顯優勢。近年來隨著栓塞材料的發展，藥物洗脫微球（drug-eluting beads，DEB），也稱為載藥微球，通過加載化療藥物使腫瘤內較長時間地、穩定地維持化療藥物的高濃度，從而進一步提高BACE 的治療效果。文章將通過對載藥微球BACE（drug-eluting beads BACE，D-BACE）加載的藥物、栓塞終點、獲益人群以及臨床研究進展進行綜述，并探討D-BACE治療NSCLC 目前存在的問題和未來的研究方向。

關鍵詞：非小細胞肺癌；載藥微球；支氣管動脈化療栓塞術

據最新調查統計顯示，肺癌是我國第一大癌，發病率、死亡率均居于榜首。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有原發性肺癌的85%。目前，對于不能手術的中晚期NSCLC患者，傳統放化療、靶向治療和免疫治療的療效已達到瓶頸，對于已接受標準治療但出現不耐受或耐藥后的患者，其后續治療仍非常棘手。支氣管動脈化療栓塞術（bronchial artery chemoembolization，BACE）作為一種比較成熟的姑息性微創治療手段，已廣泛用于肺癌的補充或替代治療。根據栓塞劑的不同將BACE 分為2 種：（1）傳統BACE（conventional BACE，cBACE）可采用碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等顆粒型栓塞劑的治療方案；或不使用碘化油，而以顆粒型栓塞劑栓塞結合支氣管動脈灌注化療術或稱為支氣管動脈灌注術（bronchial artery infusion，BAI）組合的治療方案。（2）載藥微球BACE，或藥物洗脫微球BACE（drug eluting beads-BACE，D-BACE）可采用以藥物洗脫微球作為載體加載化療藥物，使化療藥物在腫瘤局部緩慢持續釋放，長時間維持腫瘤局部較高的血藥濃度，進一步殺傷腫瘤細胞的治療方案。必要時也可輔以顆粒型栓塞劑補充栓塞。然而，cBACE 存在化療藥物釋放不穩定、操作流程難以標準化以及并發癥發生率較高等缺陷。載藥微球由于具有高效、低毒、高穩定性等優勢，近年來以載藥微球作為栓塞劑的D-BACE 治療肺癌及合并癥越來越受到臨床醫生的重視。本文將通過D-BACE 的操作技術、獲益人群以及臨床研究進展進行綜述，并探討目前D-BACE 治療NSCLC 存在的問題和未來。

一、D-BACE 操作技術

（一）肺癌血供

肺癌的血供主要來源于支氣管動脈（bronchial arteries，BA），開口于T4～T7水平的胸主動脈，近90%源于T5的上緣及T6的下緣。通常右側支氣管動脈有兩支。第1個分支常開口于降主動脈側后方的肋間支氣管動脈干，與第3肋間動脈共干；右側肋間支氣管動脈干常垂直上行或斜向上行。第2個重要的分支是源于降主動脈前側的供應左右肺葉的左右支氣管動脈干。左側單獨的支氣管動脈較常見，且常源于降主動脈左前壁；左側支氣管動脈很少源于累及支氣管動脈。臨床上將支氣管動脈分為四型：Ⅰ型，2條左側支氣管動脈，1條右側肋間支氣管干，約40%；Ⅱ型，1條左側支氣管動脈，1條右側肋間支氣管干，約20%；Ⅲ型，2條左側支氣管動脈，1條右側肋間支氣管干和1條右側支氣管動脈，約占20%；Ⅵ型，1條左側支氣管動脈，1條右側肋間支氣管干和1條右側支氣管動脈，約占10%。此外，臨床上也偶見左右支氣管動脈共干。支氣管動脈具有多源性，可起源于主動脈弓、胸廓內動脈、甲狀頸干或肋頸干、左側鎖骨下動脈、膈動脈、腹主動脈等，也被稱為迷走支氣管動脈，此時需與非支氣管源性的側支相鑒別，關鍵是在解剖和血管造影上觀察其是否沿著主氣管的分支走形。此外，肺癌的血供也可來源于瘤體鄰近的肋間動脈、胸廓內動脈、鎖骨下動脈、膈動脈等血管，此類動脈也稱為非支氣管動脈的體循環動脈（nonbronchial systemic arteries，NBSA）。多數學者認為行D-BACE操作時應盡可能找全所有供血動脈，以期達到徹底栓塞；但也有學者認為D-BACE治療化療藥物起主要作用，徹底栓塞并不是主要的。此外，也有學者認為肺癌的血供也可能來源肺動脈。

（二）導管技術

一般經股動脈入路行D-BACE，也可經橈入路對鎖骨下動脈或主動脈弓等起源的NBSA進行超選擇插管。常采用4F或5F的MIK、Cobra（C2和C3）、Simons（Ⅰ或Ⅱ型）等導管進行選擇插管支氣管動脈或NBSA，大多數情況下，手動注射可獲得良好的造影圖像。然后將微導管（2.2～2.9F）通過BA口輕輕推進1～2 cm，避免血管完全閉塞。行栓塞前必須嚴格驗證是否存在脊髓動脈分支，必要時先行彈簧圈栓塞支氣管動脈肋間支。需注意的是，脊髓動脈并不是起源于支氣管動脈，而是來源于肋間動脈或肋間支氣管動脈肋間支。推薦使用超過300 μm以上的栓塞劑，較小的顆粒（＜300 μm）可能會阻塞支氣管動脈、食管、肺動脈或主動脈的正常血液供應，增加異位栓塞或組織過度缺血和壞死的風險。當存在大的肺動脈或肺靜脈分流時，先采用更大尺寸的顆粒栓塞劑（如＞700 μm）或彈簧圈再行化療栓塞可能有助于避免異位栓塞并發癥。

（三）加載抗腫瘤藥物的選擇

目前載藥微球加載的抗腫瘤藥物尚無統一方案。有學者認為應選用目前肺癌全身化療中常用的藥物，如吉西他濱、長春瑞濱等；但也有學者認為更應該考慮載藥微球自身物理特性，選擇高加載率和高洗脫率以及洗脫時間長的非細胞周期特異性化療藥物，如阿霉素類藥物。目前文獻報道的主要藥物包括吉西他濱、長春瑞濱、表柔比星、奧沙利鉑、貝伐單抗等（表1）。

（四）栓塞的終點和補充栓塞劑的選擇

D-BACE治療NSCLC時的栓塞終點仍存在爭議。多數學者認為血管造影終點是包括顯著或栓塞血管中血流近乎停滯或缺乏實質腫瘤染色。以此為基礎，如一瓶載藥微球量用完以后血流仍未達到淤積時，需繼續補充栓塞。一般不會再使用第二瓶載藥微球進行補充栓塞，原因可能是擔心局部藥物濃度過高、再次配藥等待時間長、患者難以耐受以及經濟和醫保等因素。碘油曾是肺癌動脈化療栓塞時常用的化療藥載體，可到達20～50 μm的血管，但部分肺癌患者供血動脈迂曲嚴重，難以超選，且血流優先流向瘤內的情況在肺癌不如肝癌明顯，碘油反流出現較早，難以充分栓塞。更需要引起重視的是，碘油乳劑作為液態栓塞劑更容易誤入側支循環或共干動脈引起末梢異位血管栓塞，可造成支氣管黏膜缺血或支氣管壁壞死、截癱、腦梗塞等，增加并發癥發生率。目前臨床上已很少用于肺癌的動脈化療栓塞治療。近年來明膠海綿、PVA顆粒以及空白微球等的應用，能明顯降低并發癥的發生率，常用于咯血以及D-BACE治療NSCLC的補充栓塞。筆者認為D-BACE治療NSCLC的療效主要歸功于緩慢持續釋放的化療藥物能在腫瘤內長時間維持血藥濃度，因而栓塞的終點應為把預期劑量的載藥微球注入到腫瘤內，即使血流未達到淤積也不應繼續栓塞。然而，以上兩種觀點均缺乏循證學依據，未來有待于進一步探索。

二、D-BACE適合人群的選擇

目前D-BACE治療NSCLC的獲益人群特征仍處于探索階段。國內相關專家共識認為，BACE主要適應證包括：（1）經過標準治療（放化療，靶向，免疫治療）無效、進展或復發的ⅢB期以上的肺癌患者；（2）拒絕標準治療或標準一二線治療無效、復發的Ⅱ～Ⅲ期肺癌，特別是中央型肺癌患者；（3）基于標準治療的聯合治療；（4）伴有咯血的肺癌患者；（5）氣管內病灶內鏡治療前的預防性止血治療；（6）肺癌合并氣道狹窄或肺不張；（7）無法切除或無法消融的肺轉移瘤。此外，也有學者報道D-BACE聯合肋間動脈灌注化療用于肺癌合并惡性胸腔積液的治療是安全有效的。有病例報道以及筆者在臨床實踐中也發現D-BACE也可作為新輔助治療或轉化治療的替代或補充方案治療，以及聯合標準治療方案可提高局部腫瘤率和改善臨床癥狀用于治療部分Ⅳ期肺癌患者。需要注意的是，以上大多數研究存在樣本量較少、循證學證據級別較低等缺陷。未來仍需更高質量的臨床研究進一步明確D-BACE的適用人群。

三、D-BACE在NSCLC治療中的研究現狀

目前D-BACE治療NSCLC及合并癥的相關臨床研究越來越多，D-BACE既可以單獨運用，也可聯合局部治療（如BAI、放射性粒子植入、放療、氣管鏡介入等）和（或）全身治療（靶向、免疫、化療等）。已發表的研究以小樣本回顧性研究為主，以下根據研究設計分別予以介紹。

（一）單臂臨床研究

根據研究設計情況，將目前已發表的主要單臂研究進行匯總（表2）；研究已證實D-BACE治療NSCLC是一種安全有效的治療手段，D-BACE聯合BAI、靶向治療以及免疫治療療效確切。D-BACE作為一線治療客觀反應率（objective response rate，ORR）為21.6%～78.3%，無進展生存期（progressionfree survival，PFS）為8～8.4個月，生存期（overallsurvival，OS）14.3～18.4個月；D-BACE作為二三線及后線治療ORR 25.3%～88.37%，PFS 6.3～9.9個月，OS 10.0～29.6個月。已發表的研究絕大多數以小樣本單中心回顧性研究為主，入組人群以中晚期肺鱗癌居多，治療方案大多數為D-BACE聯合BAI，少數聯合靶向或免疫治療，一線治療整體療效仍需進一步提高，后線治療療效令人鼓舞。

（二）雙臂對照臨床研究

目前已有許多研究比較了D-BACE單獨或聯合其他治療方案對比cBACE、單純D-BACE以及全身化療的療效，現將已發表的主要雙臂研究進行匯總（表2）。研究發現對于不可切除NSCLC或合并咯血的患者，D-BACE療效優于cBACE；與單純D-BACE相比，D-BACE聯合微波消融可提高PFS，但對OS無影響；在治療全身治療不耐受或耐藥的晚期NSCLC的臨床療效，研究發現，D-BACE/BAI聯合免疫治療組OS和PFS均優于單純D-BACE/BAI，2組不良反應聯合組略高于單純治療組，差異無統計學意義（P＞0.05）。對于Ⅲ期或Ⅳ期肺鱗癌的患者，與單純化療相比，D-BACE聯合化療可提高PFS和OS，且不良反應發生率更低。以上研究結果提示D-BACE優于cBACE，D-BACE聯合治療可進一步提高治療效果。同樣需要注意的是，已發表的研究絕大多數都是小樣本回顧性臨床研究，循證學證據較低。

（三）D-BACE治療NSCLC合并癥的臨床探索

許多研究也探索了D-BACE用于NSCLC合并癥的治療。BAE用于治療咯血已經有多年歷史，被認為是中大量咯血的優選治療方案。近年來有學者研究發現D-BACE不僅可以栓塞出血責任血管止血，同時還可以控制腫瘤生長，減少腫瘤負荷進一步降低再出血的發生率。兩項小樣本回顧性研究發現D-BACE治療肺癌合并咯血的復發率為9.1%，局部腫瘤客觀反應率為61.5%，咯血無復發生存期優于cBACE，但生存期與cBACE組無明顯差異（表3）。在NSCLC合并難治性阻塞性肺不張方面，一項入組了20例前瞻性單臂研究發現載藥微球加載長春瑞濱治療此類患者的客觀反應率和疾病控制率分別為80%和85%，1周和1個月時呼吸困難的改善率分別為85%和80%，治療前后疾病進展時間分別為（41.25±14.43）d和（89.55±61.7）d，D-BACE延緩了晚期肺癌的進展（P＜0.000 1）。OS為（238.03±33.74）d，第1次隨訪時肺復張率為80%。在NSCLC合并惡性胸腔積液方面，Liu等和王芹等比較了D-BACE聯合肋間動脈灌注化療與傳統化療治療頑固性NSCLC癌性胸腔積液療效及安全性，結果發現D-BACE聯合肋間動脈灌注化療治療有效率明顯高于使用傳統化療的患者，整體有效率達到了100%（療效與傳統方法比為100%∶52.6%），PFS和OS高于使用傳統化療的患者（PFS為8.8∶4.1個月，OS為13.4∶7.0個月）；該法不良反應輕微，所有患者均未出現嚴重并發癥。在NSCLC合并上腔靜脈綜合征方面，筆者臨床實踐發現上腔靜脈支架置入術同步聯合D-BACE治療NSCLC合并上腔靜脈綜合征是安全有效的在NSCLC合并氣管狹窄及上腔靜脈綜合征等復雜病例上，先行氣管鏡下支架置入解決氣管狹窄問題改善呼吸癥狀，再行D-BACE聯合上腔靜脈支架置入術改善上腔靜脈綜合征癥狀的同時控制腫瘤生長快速縮瘤，即“呼吸三介入”模式也可有效解決疑難NSCLC的臨床問題。

（四）并發癥

與BACE類似，D-BACE的不良反應或并發癥主要來源于術中藥物、栓塞后組織缺血以及介入操作技術等三個方面。造影劑相關的不良反應包括過敏反應、胃腸道反應、腎功能損等；化療相關的不良反應包括骨髓抑制、乏力、胃腸道反應等，發生率較全身化療低；栓塞后組織缺血引起的并發癥包括一過性胸痛、吞咽困難、聲音嘶啞等，多為自限性并發癥，一般無需特殊處理1周內可自行緩解。介入操作相關并發癥主要有假性動脈瘤、局部血腫、動脈夾層等，非BAI/BACE特異性并發癥。

需注意BACE相關的嚴重并發癥，主要包括異位栓塞引起的不完全性截癱或截癱、腦梗塞、食管氣管損傷、心肌梗死、皮膚損傷以及過度栓塞引起的大咯血。脊髓動脈由于異位栓塞或造影劑/化療藥物毒性可引起不完全性截癱或截癱。栓塞劑由于反流或異常交通支經椎動脈到后循環可引起腦梗塞，嚴重者還會合并腦梗塞后出血轉化。食管或氣管動脈以及冠狀動脈可能和支氣管動脈存在共干或交通支情況，異位栓塞可引起相應靶器官的缺血甚至梗死。肋間動脈異位栓塞可引起皮膚供血障礙，表現為患側胸壁皮膚局限性紅腫疼痛。中央型、巨塊型肺癌因病灶范圍大，經治療后腫瘤短期內大量快速壞死而產生空洞和感染，正常組織來不及修復，會導致臨近的支氣管動脈或肺動脈裸露、破裂出血，這種咯血往往是致命的。特別是NSCLC合并肺動脈侵犯的患者，應視為D-BACE的相對禁忌證，如必須行D-BACE治療時，應考慮減少載藥微球加載的化療藥物劑量以及分多次栓塞。

四、存在的問題和展望

D-BACE治療NSCLC越來越受到臨床的重視，但目前仍存在諸多問題和挑戰：（1）基礎理論研究不足。目前尚缺少D-BACE治療NSCLC相關的腫瘤內、肺內以及全身重要臟器化療藥物濃度分布特征等藥代動力學研究，以及技術層面如栓塞終點、粒徑選擇等和腫瘤反應之間的關系等基礎研究。（2）加載化療藥物的選擇。目前關于載藥微球加載何種化療藥物以及劑量仍存在爭議，理想的化療藥物應具有加載時間短、高加載率和洗脫率、對腫瘤細胞敏感等特點。然而，載藥微球加載對肺癌敏感的化療藥物如長春瑞濱、吉西他濱、鉑類等加載率和洗脫率并不理想，限制了載藥微球最大程度地發揮其價值；阿霉素類藥物（如表柔比星、吡柔比星等）雖然具有高加載率和高洗脫率，但阿霉素類藥物目前在臨床治療中已很少用于肺癌的治療；伊立替康雖然也具有高加載率和洗脫率，但其需要經肝臟代謝轉化才能發揮抗腫瘤作用，因而不適合用于肺癌原發灶的栓塞。其他諸如貝伐單抗等大分子藥物作為加載藥物的安全性和有效性仍需探索。目前有關加載化療藥物的劑量不同文獻報道差異也較大，未來有必要通過循證學加以規范化和標準化。（3）栓塞終點的選擇。目前大多數文獻報道應盡可能徹底栓塞腫瘤供血動脈，即栓塞終點為正向血流減慢甚至消失。然而，與cBACE相比，D-BACE的主要優勢在于緩慢持續釋放化療藥物，較長時間維持高血藥濃度，栓塞的作用相對次要。因此有必要探索D-BACE的栓塞終點是把預期劑量的載藥微球注射到腫瘤內還是力求完全徹底栓塞。（4）治療人群的選擇。目前D-BACE治療NSCLC尚未寫入國內外指南，D-BACE作為肺癌綜合治療的一部分，哪些人群適合做，什么時機做，如何和其他治療手段進行聯合等問題都需要去探索。而目前的研究大多數為單中心小樣本的回顧性研究，循證學證據較低。作為一種局部治療手段，D-BACE在局部控制腫瘤方面療效確切，聯合全身治療理論上也可進一步提高療效。（5）技術規范化和標準化；一方面支氣管動脈血管具有細小、迂曲、易損傷等特點，且技術相關并發癥如脊髓損傷、腦梗塞等對患者生命危害較大；因而D-BACE對術者技術要求相對較高。另一方面D-BACE操作過程中存在前述多個技術實施相關的問題有待于進一步明確。重視D-BACE術中插管技術等微創操作以及將技術進行規范化和標準化有助于提高其療效。

綜上，D-BACE作為一種新興的治療手段用于NSCLC及相關合并癥是安全有效的。盡管目前存在諸多問題和挑戰，隨著越來越多高質量的基礎和臨床研究的開展，未來D-BACE在NSCLC的綜合治療中必將發揮越來越重要的作用。

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內容來源：中華介入放射學電子雜志

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◆崔偉醫生 個人簡介◆

介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 廣東省基層醫藥學會呼吸介入診療專委會 委員
  

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告

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