糖尿病傷口，尤其是糖尿病足潰瘍 （DFU），對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅，因?yàn)樗鼈円蜓貉h(huán)不良和高血糖而受損愈合，感染風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能出現(xiàn)截肢等嚴(yán)重并發(fā)癥，所有這些都因周圍神經(jīng)病變和慢性炎癥而加劇。大多數(shù) DFU 的療法和敷料一次只針對(duì)一種癥狀，基于透明質(zhì)酸 （HA） 的自修復(fù)水凝膠在其他生物材料中脫穎而出，因?yàn)樗鼈兡軌蚋采w不規(guī)則的傷口表面、保持濕潤(rùn)的環(huán)境、破裂時(shí)自我修復(fù)，并表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性。這些自愈水凝膠可以修復(fù)運(yùn)動(dòng)造成的損傷，并在愈合過程中恢復(fù)功能特性。這些水凝膠還可以用作治療遞送載體和組織再生系統(tǒng)。

糖尿病 （DM） 是影響全球數(shù)百萬人的最常見疾病。這種疾病的機(jī)制是復(fù)雜和多因素的，受環(huán)境、健康和生活方式的影響。然而，DFU 構(gòu)成了巨大的威脅。足部某些區(qū)域血液供應(yīng)不足和壓力增加會(huì)導(dǎo)致下肢潰瘍，其病理生理學(xué)比正常傷口不同。與具有較高微生物載量和較長(zhǎng)炎癥期的 DFU 相比，正常傷口愈合的可能性更高。根據(jù)傷口從淺表到骨骼的深度，DFU 可分為 0 級(jí)到 4 級(jí)，其中 0 級(jí)代表潰瘍僅至淺表水平，4 級(jí)代表存在壞疽，截肢仍然是唯一的治療方法。本綜述總結(jié)了基于 HA 的自修復(fù)水凝膠在糖尿病傷口愈合中的潛力。

圖1.與糖尿病傷口相關(guān)的并發(fā)癥的示意圖。

糖尿病傷口愈合也包含四個(gè)傷口愈合階段，但這四個(gè)階段被拉伸，會(huì)使 DFU 在某個(gè)階段停留的時(shí)間更長(zhǎng)。DFU 復(fù)雜的病理生理學(xué)涉及阻礙傷口恢復(fù)的神經(jīng)性、血管、免疫學(xué)和代謝因素。圖 1 突出顯示了 DFU 愈合所涉及的所有并發(fā)癥，使其成為慢性傷口。DFU 的傷口愈合對(duì)于防止持續(xù)感染至關(guān)重要，尤其是在免疫系統(tǒng)已經(jīng)受損的情況下。由于糖尿病傷口面臨巨大的病理生理并發(fā)癥和大量的細(xì)菌負(fù)荷，有時(shí) DFU 的病情會(huì)惡化，感染可能會(huì)從淺表潰瘍擴(kuò)散到深部骨骼感染（圖1）。

圖2.糖尿病傷口愈合策略的示意圖。

糖尿病傷口的多因素病理生理學(xué)使它們成為一項(xiàng)臨床挑戰(zhàn)。這些傷口的愈合率很低，而且對(duì)感染的易感性很高，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，患者的生活質(zhì)量下降。旨在實(shí)現(xiàn)傷口愈合、預(yù)防感染和截肢的策略將在下面討論。DFU 的標(biāo)準(zhǔn)管理包括清創(chuàng)、血糖控制、血管評(píng)估、卸載、智能傷口敷料和皮膚替代品等方法。圖 2 總結(jié)了糖尿病傷口愈合采用的策略，包括清創(chuàng)術(shù)、血糖控制、血管評(píng)估、卸載、皮膚替代品和水凝膠敷料。傳統(tǒng)的傷口敷料通常存在局限性，例如滲出液吸收不足、需要頻繁更換、去除吸收墊時(shí)有二次傷害的風(fēng)險(xiǎn)以及任何負(fù)載藥物在傷口部位爆裂釋放。在這方面，HA 因其卓越的特性而成為水凝膠制備的關(guān)鍵材料，尤其是用于傷口愈合應(yīng)用。基于 HA 的智能水凝膠可以設(shè)計(jì)為提供自我修復(fù)、可注射性、生物相容性和生物降解性，以及抗菌、抗炎和傷口愈合活性。這些特性使 HA 成為制造智能傷口敷料的重要組成部分，為傷口護(hù)理提供了一種全面的方法（圖2）。

圖3. 透明質(zhì)酸在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的示意圖。

HA 具有固有的生物相容性、粘彈性、生物降解性和非免疫原性，是合成具有所需剛度、形態(tài)和生物活性的水凝膠的理想起始材料，使其特別適用于糖尿病傷口愈合應(yīng)用。已知 HA 與透明粘附素TNF刺激的基因6（TSG-6）相互作用，提供抗炎特性。TSG-6被促炎介質(zhì)（如IL-1和TNF-α）激活，導(dǎo)致其被成纖維細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞表達(dá)。富含 HA 的水凝膠可以保留TSG-6蛋白，從而通過負(fù)反饋機(jī)制抑制中性粒細(xì)胞遷移和纖溶酶活性。此外，HA 具有高生物活性和與 CD44 相互作用的能力，CD44 是內(nèi)皮細(xì)胞表面受體。這些相互作用在促進(jìn)細(xì)胞增殖、增強(qiáng)膠原蛋白沉積、增加血管生成和支持皮膚再生中的再上皮化方面起著至關(guān)重要的作用。HA 聚合物以不同的長(zhǎng)度存在，每種分子量在傷口愈合的不同階段發(fā)揮著不同的作用。低分子量 HA 促進(jìn)促炎介質(zhì)的釋放，而高分子量 HA 與抗炎反應(yīng)有關(guān)。如圖 3 所示，HA 已被用作治療干眼癥的粘性補(bǔ)充劑，并用作皮膚病學(xué)和護(hù)膚化妝品配方中的關(guān)鍵成分，還有許多基于 HA 的產(chǎn)品提供了其治療潛力。

圖4.HA 基水凝膠的自修復(fù)特性。

水凝膠的自修復(fù)特性至關(guān)重要，無論是否需要外部觸發(fā)，它們都可以在外力造成損壞后恢復(fù)其原始特性。這種自愈能力取決于分子水平的物理和化學(xué)過程或兩者的結(jié)合。圖 4 展示了 HA 基水凝膠中自修復(fù)特性的引入及其通過不同方法的總結(jié)。物理自愈涉及形狀記憶效應(yīng)、相分離、鏈間擴(kuò)散和超順磁性納米粒子的摻入等機(jī)制。在超順磁性納米粒子中，當(dāng)遇到磁場(chǎng)時(shí)，由于磁滯損耗、布朗運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生局部熱量。這增加了聚合物鏈的流動(dòng)性，使水凝膠能夠自我修復(fù)。化學(xué)自愈是通過引入動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵來實(shí)現(xiàn)的。此外，水凝膠中的自愈過程可以根據(jù)對(duì)外部刺激的需要分為兩種類型。自發(fā)性自愈發(fā)生在沒有任何外部觸發(fā)的情況下，而非自發(fā)性自愈需要溫度、pH 值、電、磁、壓力、氣體、葡萄糖濃度或光等刺激。許多外部刺激，如高葡萄糖濃度、高 ROS、堿性 pH 值和低氧環(huán)境，天然存在于糖尿病傷口部位，可用于設(shè)計(jì)自愈水凝膠。

圖5.基于 HA 的自修復(fù)水凝膠作為藥物遞送劑和具有許多特性的多因素響應(yīng)水凝膠的示意圖。

基于 HA 的水凝膠充當(dāng)藥物和生物活性分子的有效和智能遞送系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈兛梢愿鶕?jù)制造中使用的交聯(lián)策略對(duì)各種物理和化學(xué)信號(hào)做出反應(yīng)。因此，小分子、藥物、生長(zhǎng)因子等活性成分的摻入。自修復(fù)可注射水凝膠具有獨(dú)特的特性，能夠?qū)⒅委熕幬锇邢蜻f送至細(xì)胞或組織。圖 5 總結(jié)了小分子、藥物、納米顆粒的摻入以及基于 HA 的智能響應(yīng)水凝膠的生成，其中包括：小分子和藥物遞送、納米顆粒 （NP） 遞送、細(xì)胞/干細(xì)胞遞送、抗菌肽遞送和細(xì)胞器和細(xì)菌遞送等。

圖6.通過席夫堿鍵和硼酸酯鍵合成的自修復(fù)水凝膠，具有抗菌、抗炎和促進(jìn)傷口愈合活性。

糖尿病傷口是炎癥期延長(zhǎng)較長(zhǎng)的慢性傷口。這些 DFU 傷口的特點(diǎn)是難以愈合的傷口，包括分子功能障礙、ECM 破壞、壞死組織和血液供應(yīng)受損。據(jù)報(bào)道，許多基于 HA 的自修復(fù)水凝膠通過結(jié)合干細(xì)胞方法、益生菌、NP 等來治療糖尿病傷口。細(xì)菌感染是導(dǎo)致傷口愈合過程受損的主要因素之一，在嚴(yán)重的情況下，這些感染會(huì)發(fā)展為糖尿病足敗血癥。因此，開發(fā)具有抗菌活性的水凝膠變得必要。如圖 6 所示，研究人員使用光熱和納米顆粒協(xié)同滅菌制造了一種基于雙響應(yīng) HA 的自修復(fù)水凝膠，該水凝膠還負(fù)載了茶多酚銀納米顆粒。

糖尿病是全球面臨的主要挑戰(zhàn)和快速增長(zhǎng)的疾病之一，導(dǎo)致糖尿病傷口愈合不良的病理生理學(xué)改變?nèi)匀皇且粋€(gè)主要的臨床問題。對(duì)基于 HA 的自修復(fù)水凝膠進(jìn)行的大量研究證明，這些水凝膠由于易于化學(xué)修飾以及可調(diào)的物理、化學(xué)、機(jī)械性能、內(nèi)在能力和生物活性，是糖尿病傷口愈合的有前途的候選者。此外，基于 HA 的水凝膠具有原位凝膠形成、可注射性、自愈性、生物降解性、免疫調(diào)節(jié)等優(yōu)點(diǎn)，以及作為納米顆粒、生長(zhǎng)因子、小分子、藥物和干細(xì)胞的遞送載體的能力。基于 HA 的水凝膠研究的主要挑戰(zhàn)涉及對(duì)調(diào)節(jié)不同愈合階段的各種細(xì)胞事件之間的探索。原位形成的可注射水凝膠也有可能用作個(gè)性化水凝膠，因?yàn)樗z前體可以很容易地注射到傷口部位，知道傷口的深度或淺表。此外，用于光熱/光動(dòng)力療法的加載納米顆粒和納米酶代表了 DFU 愈合的重大突破。

近期，該研究成果以“Hyaluronic Acid-Based Self-Healing Hydrogels for Diabetic Wound Healing”為題發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《Advanced Healthcare Materials》，論文第一作者為Anish Chhillar，通訊作者為印度理工學(xué)院Amit Jaiswal。

來源：抗菌抗污材料前沿