隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，利用特定基因突變?yōu)榘┌Y患者定制個性化的治療方案已成為可能，有望顯著改善患者預后。近年來，NGS技術的進步極大地推動了基因組學分析，拓展了其在癌癥治療中的應用；雖然目前存在大量可用的基因突變信息，但僅有少數(shù)突變與治療有效性直接相關。

已有研究表明，通過分析大規(guī)模的現(xiàn)實世界臨床基因組數(shù)據(jù)，尤其是電子醫(yī)療記錄（EHR）中的數(shù)據(jù)，人們能夠發(fā)現(xiàn)與癌癥治療反應相關的關鍵生物標志物，并基于此預測患者對治療的應答情況。

近日，美國斯坦福大學James Zou團隊與Genentech公司Ryan Copping團隊合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為“Characterizing mutation-treatment effects using clinico-genomics data of 78,287 patients with 20 types of cancers”的文章。研究團隊將癌癥患者體細胞突變數(shù)據(jù)與其EHR中提取的治療及結果數(shù)據(jù)相整合，確定了與20種不同癌癥類型生存結果相關的776個基因組改變，并揭示了特定基因、通路突變與治療反應的關聯(lián)。 基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)了一個機器學習模型，用于預測晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者對免疫療法的反應。 該研究展示了大規(guī)模真實世界數(shù)據(jù)的計算解析如何推動精準腫瘤學向前發(fā)展，并為腫瘤學中的基因治療和通路治療動力學提供了重要見解。

文章發(fā)表在Nature Communications

研究團隊利用FH-FMI CGDB數(shù)據(jù)庫中78,287位患者數(shù)據(jù)，以識別可預測特定治療結果的突變，包括NSCLC、轉移性乳腺癌（mBC）、和轉移性結直腸癌（mCRC）等20種不同癌癥類型。

接下來，基于單變量Cox比例風險模型，研究團隊探究了20種不同癌癥類型中特定基因突變對患者總生存期的影響，所有分析僅考慮非同義突變。在調(diào)整潛在混雜變量后，發(fā)現(xiàn)95個基因與至少一種癌癥的生存率顯著關聯(lián)，TP53、CDKN2A和 CDKN2B等基因突變與大多數(shù)癌癥類型患者的總生存率降低有關。

圖1. 突變統(tǒng)計和突變-生存率關聯(lián)概述

研究團隊通過使用Cox模型分析了基因-治療相互作用，以確定可能影響治療結果的特定基因突變，并調(diào)整了年齡、性別、種族等潛在混雜變量。結果顯示，共識別出與特定治療下患者生存相關的776個基因-治療相互作用。

在具有KRAS突變的aNSCLC患者中，與其他療法相比，接受化療或帕博利珠單抗治療時生存率更好；接受EGFR抑制劑治療時生存率較差。而在沒有KRAS突變的患者中，EGFR抑制劑治療與較好生存率相關。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)了NF1基因與各種治療之間的多個具有統(tǒng)計學意義的顯著基因-治療相互作用。在aNSCLC患者中，NF1突變患者在接受免疫治療、納武利尤單抗治療時顯示出良好生存率，但在ALK抑制劑和EGFR抑制劑治療中則與較差的生存率相關。在mCRC患者中，NF1突變患者接受氟維司群和帕博利珠聯(lián)合治療時生存率較差。

對于小細胞肺癌（SCLC）和胃癌（GC），特定基因突變也與較差的生存率相關。SCLC患者中，具有NOTCH1基因突變并接受一線免疫治療的患者與較差生存率相關；在接受任何化療的GC患者中，與沒有突變相比，具有CDKN2B基因突變的患者生存率更差。這些結果表明，隨著真實世界隊列規(guī)模的增加，更顯著的基因-治療相互作用越來越多；開發(fā)針對這些基因的靶向治療，有望改善患者預后。

圖2. 不同癌癥中基因-治療相互作用分析

為探究特定基因通路中的突變?nèi)绾斡绊懼饕委煹挠行裕芯繄F隊使用Cox模型探究了通路-治療相互作用。結果顯示，PI3K/AKT/mTOR通路與mBC內(nèi)分泌治療不良結果之間存在相關性，該通路也是預測晚期黑色素瘤（aMEL）、轉移性腎細胞癌（mRCC）、mCRC患者治療反應的強預測因子。

此外，DNA修復通路中的雙鏈DNA修復機制與aNSCLC患者對免疫療法的良好反應相關。特別地，Toll樣受體（TLR）信號通路在治療反應中至關重要：TLR通路中任何一個基因改變都與NSCLC患者免疫治療和特定聯(lián)合治療（卡鉑+培美曲塞+帕博利珠單抗）后生存率顯著提高相關。

上述結果表明，雖然特定基因突變可以提供有價值的見解，但了解其所屬的更廣泛基因通路可能提供更全面的治療動態(tài)視圖；評估通路-治療相互作用動力學可制定更明確的治療方案，并揭示藥物開發(fā)和優(yōu)化的潛在方向。

圖3. 不同癌癥中通路-治療相互作用分析

最后，基于上述突變-治療分析結果，研究團隊利用機器學習將所有突變組合在一起，評估了其對患者預后的預測效果；開發(fā)了隨機森林（RSF）模型，可生成相應評分來預測免疫療法對aNSCLC患者的生存益處。RSF模型以患者的基因組特征作為特征，包括TMB狀態(tài)和95個重要預后基因的突變狀態(tài)。

在TMB低且RSF評分高的患者群體中，免疫療法顯示出比其他治療更好的效果，這表明RSF評分可以作為TMB的一個補充指標。此外，RSF評分在指導免疫療法應用方面也與單獨使用TMB性能相似。

圖4. aNSCLC患者組中免疫治療和非免疫治療的比較

總之，研究團隊通過擴展數(shù)據(jù)范圍，深入研究了患者的腫瘤突變譜、治療史和生存結局，確定了可顯著預測患者治療后生存結果的體細胞基因組改變。該研究結果強調(diào)了對大規(guī)模真實世界臨床基因組學數(shù)據(jù)進行計算分析的價值，為精準腫瘤學的后續(xù)發(fā)展提供了新見解并奠定了基礎。

參考文獻：

Liu, R., Rizzo, S., Wang, L. et al. Characterizing mutation-treatment effects using clinico-genomics data of 78,287 patients with 20 types of cancers. Nat Commun 15, 10884 (2024).

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55251-5

該文章為平臺原創(chuàng)，歡迎個人轉載分享，其他平臺轉載請注明來源

Tools

都在這里：

SCI母語潤色

專注生物醫(yī)學領域

唯 問 生 物

專注腫瘤基礎研究

19901610324同微信

About Us

吉諾生物--微信公眾號矩陣

吉諾健康

吉諾生物試劑

吉諾技術服務

吉諾生物--官方網(wǎng)站

吉諾生物試劑

吉諾技術服務