點擊藍字關注，多點在看防失聯

個人觀點，不代表任何組織與單位

大家讀到這篇文章的時候應該已經是蛇年了，先祝大家：

考慮到AI在2024年的紅火程度，用上面這個AI配圖顯然是必須的。

接下來分享一點我個人對最近集采仿制藥爭議的思考。

國產仿制藥質量不行嗎？

我覺得先要明確仿制藥是一個非常大的概念，從你在藥房不需要處方就能買的布洛芬，到醫院里使用的化療藥，都存在仿制藥。是否會存在有問題的仿制藥？當然可能——這都不是中國特有的問題，美國的仿制藥是不是各個都高質量？大概率不可能如此絕對。

要知道當我們說仿制藥時，我們說得可是覆蓋上千種不同藥品種類，幾千個來自不同廠家的產品。這里面是否會有一些產品因各種原因，和原研藥有差距，當然可能，甚至可以說必然。但要說普遍不如，像說集采仿制藥普遍有問題，考慮到過去十年中國醫藥監管的進步，個人覺得不太可信。

療效不好

類似，說藥品效果不好，先要理解怎么評判藥的效果。以默沙東K藥，BMS O藥為代表的這類腫瘤免疫神藥PD-1抗體為例，它們給肺癌的治療帶來革命性變化。但無論是K藥還是O藥（均為原研藥），在晚期肺癌患者中都大概只有一半的患者對治療產生應答（腫瘤縮小，以K藥單藥治療PD-L1高表達的KEYNOTE-024試驗結果為例）。

所以，當你說有人用了某個藥沒改善，某個藥沒用。這句話既對也錯，因為這個藥在這個人身上確實沒表現出期望的治療效果，但這是絕大部分藥物必然存在的個體反應差別，還是這個藥真的屬于無效藥，我們并不能以此來判斷。

甚至在同一個人身上，先后的“療效”變化也不是藥物失效的證據，仍以上述K藥數據為例，約一半的患者用藥后出現腫瘤縮小，可真正獲得長期生存的只有10-20%。這意味著大部分一開始有應答的患者，后來腫瘤也惡化了。能說有應答時K藥是真藥，后來是假藥嗎？顯然不能。

討論仿制藥的治療效果（副作用類似），需要區分患者是否取得了期望的治療效果（藥物在個體上的療效），和這個藥的有效性。

一致性評價不夠好嗎？

一些人覺得一致性評價是不行，證明不了仿制藥合格。必須注意，中國仿制藥一致性評價的標準原則與FDA這個藥品監管金標準是非常類似的，主要就是兩條，仿制藥和原研藥一樣，都必須走GMP，保證生產質量；生物等效性確認仿制藥和原研藥一致（預期療效一致）。

這兩條標準在美國實踐了40多年，其它發達國家也執行了幾十年，大量研究反復證實在這些監管方案下，仿制藥和原研藥在有效性、安全性沒有差異。

因此，說一致性評價不足夠保障仿制藥質量，在我看來純屬誤導。如果出現仿制藥質量沒得到保障，更可能的原因是實際監管偏離了一致性評價，不是一致性評價這個標準不夠，是執行這個標準不夠。

一致性評價變一次性評價

最典型的便是最近很多人說的防止一致性評價變成一次性評價。當然，這句話本身也容易引發誤解。像一些人說生物等效性只做了一回，現在的藥未必等效。在任何國家，生物等效性這些臨床試驗，基本都只做一次，不會要求仿制藥企業反復去做。要求不斷重復反而是荒唐的，因為照此邏輯，原研藥證實自己有效性的3期臨床試驗也是“一次性”的，是否也要隔幾年重復一回？

防止一致性評價變為一次性評價，核心應該是確保藥企生產合規，維持產品的穩定性。這樣即便一致性評價里的生物等效性只做了一次，由于產品是穩定的，療效也會穩定。

例如經常提到的有的企業過了一致性評價后更改輔料。一方面，藥品生產確實可以有輔料以及其它生產流程的變動——原研藥其實也一樣，例如阿司匹林最早是拜耳在1897年合成，顯然原研阿司匹林的生產方式、工藝在百余年里不會一成不變。但另一方面，需要有監管確保這些生產上的變動不在本質上改變產品，導致藥品質量下滑。

目前這方面的風險在于誰來監管這些變動，像一些生產變更的備案是在地方，由于地方監管機構的能力以及地方保護主義，這確實可以成為潛在的漏洞。可是我們也必須看到中國藥監局的資源和FDA不在一個等級，美國的藥品管理可以集中在FDA，在中國卻必然需要下放一些監管責任。問題不在于絕對不能如此管理，而在于如何保障如此管理時仍然不壞了一致性評價的規矩。

潛在風險與產生現實危險

不可否認，中國的仿制藥監管還有可以提高的地方——尚未提高的地方可能也是潛在的風險。其實美國也一樣，例如FDA雖然有飛檢等措施，可限于人力，實際抽檢的比例相比全球復雜的藥品供應鏈，只會是極小一部分——2022年，FDA只抽查了6%的海外藥品（包括原料藥）生產廠家。

可也需要區分潛在風險與現實的危害。以上述提到的仿制藥企業更改輔料為例，如果缺乏監管，這確實可以帶來藥品質量降低的風險。但風險是否會轉變為現實，卻不一定。

其實很多時候企業沒有遵守GMP，最后的產品未必就會變成無效藥，不少時候相關藥品仍然是合格的。這不是說該允許企業玩“花活”，恰恰相反，通過有效監管移除潛在風險，是長期維持所有藥品整體均可靠的關鍵。但是我們也需要避免讓消費者為每一個“可疑”事件恐慌不已。

一個比較極端的例子是多年前，國內一家原料藥、仿制藥大廠更改生產流程，導致全球多個廠商生產的降壓藥纈沙坦（valsartan）被致癌物NDMA污染，引發全球召回。但在召回時，FDA仍然建議患者在得到替換產品前，繼續服用藥物。

纈沙坦召回里，這家企業更改生產流程時未做完善評估，導致污染的出現，該管也該罰，因為它的不當行為帶來風險。召回也是為了消除風險，但患者仍然應該服藥，不要中斷，是因為上述風險沒有到讓藥不能用的程度。

類似的，也沒必要因為聽說部分仿制藥可能變動了輔料，就覺得是天大的危險。更何況如前面說的，有部分企業這么做不代表所有企業在所有產品都是如此做。

集采仿制藥最便宜所以最差

這是網上比較常見的一種聲音。但我對這種說法不認同。集采確實有比較顯著的價格導向，但集采一個產品不是只采一個廠家。像降幅驚人的第十次集采，一個種類平均有6家中選。

由于集采的代理，實際上利好那些大企業，所以在中國的仿制藥里，進集采的大概率會是質量更好的那一撥。會不會有濫竽充數的？就好像那么多個過了一致性評價的仿制藥里有沒有其實是不合格的，當然可能有。可無論從中標企業的分布，還是相應監管的流程——一些醫藥行業的報道早就提到仿制藥被抽查得極為普遍頻繁，壞蘋果應該只會是少數。

當然，壞蘋果需要被挑出來，如何及時找出有問題的藥品并高效處理，應該是監管部門努力的方向。可不能由于可能存在少數壞蘋果，就認為所有蘋果都是壞的，都不能吃。

其實那些關于集采藥品價格低于成本的質疑，至今沒有一個站住了腳。比如一些自媒體一開始炒作的阿司匹林3分錢，肯定不好，很快就被打臉美國零售端也就幾美分，行業內也指出這個藥成本很低。

類似的，什么注射液比礦泉水便宜，這種說法很有恐嚇性。但藥品的標價和生產成本其實非常割裂，后者往往很低。注射液比礦泉水便宜，不是注射液在賠本賣，而是礦泉水割了太多韭菜，否則賣礦泉水怎么賣出個首富。更何況，說這話的是把全國采購的注射液和零售端的礦泉水比，這種比較合理嗎？

從去年12月3分錢的阿司匹林引發爭議起，一些對仿制藥質量的懷疑已經偏離了客觀求證，科學分析的范疇。希望經過春節的冷靜期，這能有所改變。

訂閱關注防失聯

前沿醫藥，請關注

參考資料

https://www.keytrudahcp.com/efficacy/nsclc-first-line-monotherapy/#clinical-findings-from-keynote-024

https://www.propublica.org/article/fda-drugs-medication-inspections-china-india-manufacturers

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/3-years-valsartan-recall-zhejiang-huahai-china-drug-manufacturer-fda-warning-letter

更多精彩內容見Youtube：Y博的科普園

Y博也有播客了，歡迎關注《說醫解藥》

小宇宙、蘋果播客、Spotify同步更新