最近，新英格蘭報道了1例特殊的多發性骨髓瘤。患者接受BCMA CAR-T療法ciltacabtagene autoleucel治療后，CAR被插入到抑癌基因TP53中，引起CAR陽性T細胞淋巴瘤。

受此消息影響，傳奇生物股票截至2月6日收盤跌4.3%。

2月6日，國際權威期刊《NEJM》在線發表文章“CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53”，報道了一例多發性骨髓瘤患者接受傳奇生物BCMA CAR-T西達基奧侖賽(cilta-cel)治療后出現胃腸道T細胞淋巴瘤病例，該淋巴瘤攜帶已知腫瘤抑制因子TP53的慢病毒整合。

該患者為一名72歲女性，患有復發性三重難治性IgA kappa型多發性骨髓瘤，曾接受過四線骨髓瘤定向治療(包括兩次自體造血干細胞移植)。患者經過氟達拉濱-環磷酰胺淋巴細胞清除化療后，接受自體BCMA CAR-T回輸治療。一個月后微小殘留病(MRD)為陰性，兩個月后患者出現持續性惡心、嘔吐、厭食和難治性水樣非血性腹瀉，最終住院。患者接受了多種治療，包括糖皮質激素、他克莫司和高劑量英夫利昔單抗，治療過程因巨細胞病毒再激活接受昔洛韋治療。在兩周的時間里，她的食欲好轉，腹瀉頻率減少，因此準備出院。然而出院前，在血液培養物中發現了嗜麥芽窄食單胞菌和緩癥鏈球菌，患者出現膿毒癥的臨床癥狀。盡管接受了廣譜抗生素治療，但她的病情仍惡化，發生膿毒癥休克和急性呼吸衰竭，最終去世。

患者十二指腸活檢樣本提取的DNA中檢測到大量CAR拷貝，CAR整合位點分析確定了兩個主要插入位點，第一個位點以反方向整合到TP53基因第一個內含子中(第17條染色體：7683124)，第二個位點以正方向整合到TANGO2基因第一個內含子中(第22條染色體：20025368)，兩個插入的頻率相似，分別為29%和23%。

免疫組化結果顯示，十二指腸活檢樣本中隱窩上皮細胞表達p53，而大多數(90%) T細胞的p53表達較少或缺失。

Cilta-cel是一種針對B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞免疫療法，BCMA主要表達于惡性多發性骨髓瘤B細胞和漿細胞的表面。Cilta-cel的嵌合抗原受體蛋白含有兩個針對BCMA的接合域，旨在與人類BCMA高親和力結合。在與表達BCMA的細胞結合后，嵌合抗原受體可促進T細胞的激活、增殖和靶細胞的清除。

該病例研究發現，CAR載體整合到了已知的腫瘤抑制基因中，特別是SOCS1基因的突變可能與CAR激活、TP53基因中的CAR載體整合等因素共同作用，導致了CAR+ T細胞淋巴瘤的發生。然而，具體的致病機制以及慢病毒載體在CAR-T細胞制備中的安全性仍需進一步深入研究和評估。

此前，FDA已經發布了一則關于CAR-T細胞療法，可能會引發T細胞繼發性腫瘤的公告，要求在處方中標示警告。黑框警告是 FDA 對于已上市的藥品所能要求的最為醒目的安全警示，通常出現在標簽的最上端，將安全風險用加粗黑框標明。