一、結核病與疫苗現狀：百年困境與未竟之路1.1 結核病的全球負擔：從潛伏感染到耐藥危機

結核分枝桿菌（Mtb）通過氣溶膠傳播，約三分之一人口為潛伏感染（LTBI），其中 10% 會發展為活動性結核。更嚴峻的是，多重耐藥結核（MDR-TB）和廣泛耐藥結核（XDR-TB）正削弱傳統化療效果，WHO “終止結核” 計劃（2050 年目標）面臨嚴峻考驗。新冠疫情期間，結核病診斷率下降、死亡率上升，凸顯疫苗防控的緊迫性。

1.2 BCG 疫苗的功與過：百年老藥的 “尷尬” 處境

1921 年誕生的 BCG 疫苗由減毒牛分枝桿菌制備，是目前唯一獲批的結核疫苗。它能有效保護兒童免于結核性腦膜炎和播散性結核，但對成人肺結核保護率僅 50%-80%，且效力隨時間（10-20 年）顯著衰退（圖 1：理想的結核病疫苗候選特性）。關鍵限制包括：

• 免疫原性衰減：成人免疫系統對 BCG 的 Th1 型免疫反應（如 IFN-γ 分泌）減弱；

• 環境分枝桿菌干擾：非結核分枝桿菌（NTM）的預致敏可能 “掩蓋” BCG 的保護作用；

• 遺傳多樣性：全球不同 BCG 株的免疫原性差異顯著（圖2：影響 BCG 效力的非環境因素）。

二、突破 BCG 局限：從 “修修補補” 到全新策略2.1 BCG 的 “升級改造”：增強免疫記憶的嘗試

• 基因工程優化：如 VPM1002 株通過插入李斯特菌溶血素基因，增強巨噬細胞內抗原釋放；MTBVAC 株刪除毒力基因（fadD26、phoL），提升安全性與免疫原性。

• 接種方式革新：靜脈注射 BCG 在獼猴模型中誘導更持久的 T 細胞反應，6 個月后仍能有效抵御 Mtb 攻擊（圖 3：不同接種途徑的免疫效果對比）。

2.2 宿主導向療法（HDT）：重塑免疫 “戰場”

HDT 通過調控宿主免疫而非直接殺傷細菌，成為疫苗增效的新路徑：

• 離子通道調控：鈣通道阻滯劑（如鈣霉素）可增強自噬，促進 Mtb 清除；鉀通道阻滯劑（如氯法齊明）能強化 BCG 誘導的 T 細胞反應。

• 代謝重編程：Mtb 感染會劫持宿主脂肪酸代謝，靶向調控糖酵解或線粒體功能（如 HIF-1α 激活）可恢復免疫細胞殺菌能力。

• microRNA 干預：miRNA-155 等分子可調節 Th1/Th17 平衡，改善慢性感染中的免疫耗竭（圖 4：HDT 作用機制示意圖）。

三、新型疫苗候選：從全菌到精準設計的多元路徑

• 減毒活疫苗：如 MTBVAC（刪除毒力基因的 Mtb 株）和 VPM1002（重組 BCG），優勢在于保留完整抗原譜，但仍面臨 NTM 干擾風險。

• 滅活疫苗：如 Vaccae?（熱滅活非結核分枝桿菌）和 MIP（熱滅活恥垢分枝桿菌），主要用于輔助治療，可縮短抗結核藥物療程（表 1：部分在研結核病疫苗候選）。

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice