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撰文：山東大學 Dr.ZHAO

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

引言

近年來，越來越多的研究表明，百歲老人擁有一種非凡的免疫力，這種免疫力不僅幫助他們抵御疾病，還可能是他們達到極端高齡的關鍵。根據PNAS發表重磅研究，超級百歲老人體內一些特殊免疫細胞的數量顯著增加，成為他們獨特的免疫特征，幫助他們在晚年維持對感染和疾病的免疫反應。

免疫細胞對于人體健康至關重要，為了保持免疫細胞的質量，人們應當在日常生活中注意適度運動，均衡飲食，同時有效管理壓力，保證充足的睡眠和休息等，同時包括免疫細胞療法等新興科技的發展，也為人們追求健康長壽提供了新思路。

超級百歲老人（110歲以上）是健康老齡化的一個絕佳范例。

他們不僅長壽，而且在100歲之后仍能保持相對較高的認知功能和身體獨立性，這表明他們的免疫系統依然高效。

與普通老年人相比，超級百歲老人的免疫系統功能并未隨著年齡的增長而顯著下降，反而展現出一些獨特的特征。

“為什么有人能活到110歲，連癌細胞都繞道走？”

這個問題困擾了科學家數十年。

直到2023年，日本RIKEN研究所聯合慶應大學，在《PNAS》發表重磅研究[1]：他們對7位110歲以上超級百歲老人（包括1位112歲老人）進行單細胞測序，解碼了6.3萬個免疫細胞的基因奧秘，發現了一群改寫人類壽命認知的“雙面特工”細胞——細胞毒性CD4 T細胞（CD4 CTLs），這種細胞在他們的血液中顯著擴增，可能成為他們長壽的關鍵因素之一。

圖1，研究流程圖。從百歲老人外周血（PBMC）采集→單細胞分離→RNA測序→細胞亞群分析[1]

顛覆性發現：超級百歲老人體內的特殊免疫細胞

在這項針對7名超級百歲老人和5名年輕對照組的研究中，科學家們通過單細胞轉錄組分析，對61,202個外周血單個核細胞（PBMCs）進行了深入研究。結果發現，超級百歲老人體內細胞毒性CD4 T細胞（CD4 CTLs）的數量顯著增加，成為其獨特的免疫特征。

傳統教科書告訴我們：

· CD4 T細胞：通過釋放細胞因子指揮作戰

· CD8 T細胞：攜帶毒性顆粒消滅病變細胞

但超級百歲老人的免疫系統上演了驚人反轉：

這些CD4 CTLs通過克隆擴增積累，其細胞毒性基因表達與CD8 CTLs高度相似，但依然保留CD4表達。這表明CD4 CTLs在功能上發生了轉變，從傳統的輔助功能轉變為具有細胞毒性的免疫細胞。具體特點如下：

? 雙重身份：這群特殊CD4細胞同時表達CD4+標記和毒性蛋白（穿孔素、顆粒酶）

? 超強殺傷配置：攜帶CD8+殺手細胞的武器庫（GZMA/B/H+PRF1基因高表達）

? 偽裝大師：保留CD4細胞表面特征，卻激活了CD8細胞的殺傷程序

圖2，流式細胞術檢測圖和RNA測序顯示超百歲老人細胞毒性 CD4 T 細胞的擴增[1]。D，6名超級百歲老人（SC1、SC5-7 和 SC9）和 1 名半超級百歲老人（SC8）的 流式細胞圖圖譜。E，T細胞總數中CD4 GZMB細胞的百分比。F，通過 RNA-Seq 和 FACS 測量確定的 CD4 CTLs 百分比之間的相關性。每個點代表1個供體，綠色代表超百歲老人（SC1、SC5-SC7），紅色代表對照組（CT4、CT5）。CD4GZMB T 細胞在超百歲老人中相當豐富，其中至少 10%（平均值，30.1%）的 T 細胞在所有測試的超百歲老人樣本中是 CD4 CTL （n = 7）。

數據說話：百歲免疫的制勝法則

1、規模碾壓：CD4 CTL占比高（圖2）

· 普通老人：約3%

· 超級百歲老人：平均30.1%，112歲老人SC2體內單個克隆占比35%

2. 武器升級：四重毒性蛋白聯合打擊。

CD4 CTLs在超級百歲老人體內的擴增可能是一種適應性變化，幫助他們在晚年維持對感染和疾病的免疫反應。

研究發現，這些CD4 CTLs能夠產生IFN-γ和TNF-α等炎癥細胞因子，表明它們在體外刺激下具有細胞毒性功能。測序結果顯示，這些細胞同時高表達：①穿孔素（PRF1）：在靶細胞膜上打孔；② 顆粒酶（GZMA/B/H）：進入細胞誘導凋亡；③干擾素γ（IFN-γ）：激活巨噬細胞增強吞噬；④ 腫瘤壞死因子（TNF-α）：直接殺傷病變細胞。

3. 智能進化：經歷“細胞版特種兵訓練”。

單細胞軌跡分析揭示了CD4 CTL分化路徑（圖3）：從na?ve T細胞啟動分化（初始訓練）到 通過TCR受體識別特定抗原（實戰演練） 再到 形成終末分化效應記憶細胞（終極進化）。

圖3：單細胞擬時序分析軌跡圖顯示7名超級百歲老人（SC1-SC7）和 5 名對照組（CT1-CT5）的 T 細胞分化狀態[1]。TN，幼稚細胞；TCM，中心記憶細胞；TEM，效應記憶細胞；TEMRA，重新表達 CD45RA 的效應記憶細胞。

普通人如何激活“長壽特種兵”？

免疫細胞對于人體健康至關重要，它們如同身體內的“衛士”，時刻抵御著外來病原體的入侵，并清除體內的異常細胞。

為了保持免疫細胞的活性與功能，人們應當在日常生活中注意適度運動，均衡飲食，同時有效管理壓力，保證充足的睡眠和休息等等措施。這些措施有助于提升免疫力，維護身體健康。因此，關愛免疫細胞，就是關愛自己的健康。

守護健康的法則

1. 有氧運動

高強度間歇訓練（HIIT）與T細胞毒性分化。

CD4 CTL提升機制：β1-腎上腺素受體通過交感神經信號調控T細胞分化，運動誘導的腎上腺素釋放可增強T細胞毒性功能[2]。

HIIT可顯著改善心肺功能，推薦每周3次訓練[3]。

2. 飲食策略

√ 特級初榨橄欖油（羥基酪醇抗炎）

羥基酪醇通過抑制炎癥因子（如IL-6）發揮抗炎作用，特級初榨橄欖油是其最佳來源[4]。

√ 深海魚（Omega-3補充）

每周攝入3次深海魚（如三文魚、鯖魚）可提供每日1克EPA/DHA，降低心血管風險并延緩生物衰老[5]。

√ 發酵食品（腸道菌群多樣性）

發酵食品（如酸奶、泡菜）顯著增加腸道菌群多樣性，并降低炎癥標志物（如IL-6、CRP）[6]。

3. 壓力管理

清晨陽光調節HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）

早晨10分鐘陽光照射通過激活皮膚CRH-ACTH通路調節HPA軸，增加皮質醇水平[7]。皮質醇是一種幫助我們清晨醒來的激素，它能增加警覺性和集中注意力。

4、免疫細胞療法

免疫細胞療法是一種新興的治療方法，根據中國整形美容協會抗衰老分會發布的《免疫細胞抗衰老技術規范化指南》[8] ，免疫細胞療法能夠提高自身免疫細胞水平,清除體內毒素、炎癥因子,為自身健康細胞提供良好的生存環境,減緩衰老的進程和疾病的發生。

來自國際期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》的一篇文章中介紹了自體擴增的免疫細胞有很強的消除腫瘤細胞和衰老細胞的能力，并抑制人類的炎癥反應，從而減緩細胞衰老[9]。這項研究表明，自體免疫細胞輸注，可以降低外周血中的衰老標志物。這意味著免疫細胞療法可能作為一種全新的療法，能有效減少衰老帶給我們身體的傷害。

小結

超級百歲老人的長壽秘訣中，免疫系統無疑扮演了舉足輕重的角色。這些長壽者的體內，細胞毒性CD4 T細胞顯著擴增，這或許是他們晚年仍能維持強大免疫反應的關鍵所在。這一適應性變化，不僅揭示了免疫系統在抵御感染和疾病中的重要作用，更為我們探索健康老齡化提供了寶貴線索。

隨著科學技術的不斷進步，大規模臨床試驗的深入開展，科學家們將有機會進一步揭開免疫細胞在健康老齡化中的神秘面紗，揭示其復雜而精細的作用機制。這一研究不僅有助于我們更好地理解長壽的奧秘，更可能為開發促進健康長壽的新方法、新技術提供有力支持，讓更多人享受到健康、長壽的美好生活。

參考文獻

1. Hashimoto, Kosuke et al. “Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 116,48 (2019): 24242-24251.

2. Globig, Anna-Maria et al. “The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T?cell exhaustion.” Nature vol. 622,7982 (2023): 383-392.

3. Taylor, Jenna L et al. “Short-term and Long-term Feasibility, Safety, and Efficacy of High-Intensity Interval Training in Cardiac Rehabilitation: The FITR Heart Study Randomized Clinical Trial.” JAMA cardiology vol. 5,12 (2020): 1382-1389.

4. Costa, Vania et al. “Anti-Inflammatory Activity of Olive Oil Polyphenols-The Role of Oleacein and Its Metabolites.” Biomedicines vol. 10,11 2990. 21 Nov. 2022.

5. Abdelhamid, Asmaa S et al. “Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease.” The Cochrane database of systematic reviews vol. 3,3 CD003177. 29 Feb. 2020.

6. Balasubramanian, Ramya et al. “Fermented foods: Harnessing their potential to modulate the microbiota-gut-brain axis for mental health.” Neuroscience and biobehavioral reviews vol. 158 (2024): 105562.

7. Petrowski, Katja et al. “The effects of light exposure on the cortisol stress response in human males.” Stress (Amsterdam, Netherlands) vol. 24,1 (2021): 29-35. doi:10.1080/10253890.2020.1741543

8．叢秀麗,王學軍,崔磊.免疫細胞抗衰老技術規范化指南[J].中國美容整形外科雜志, 2016, 27(2).DOI:10.3969/j.issn.1673-7040.2016.09.020.

9. Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs

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