2024年，血脂異常領域取得了多項重要研究進展，涵蓋了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白(a) [Lp(a)]、甘油三酯（TG）等血脂指標的管理，以及新型降脂藥物的開發和應用。2025年2月19日，《歐洲心臟雜志》（EHJ；IF=37.6）發表了一項研究，總結了2024年該領域的十大重要研究進展。

　　原文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf077/8023924

　　圖. 2024年血脂異常領域TOP10論文

　　1. ApoB作為心血管風險的預測指標

　　一項針對293,876名英國生物銀行（UK Biobank）參與者的研究發現，ApoB（載脂蛋白B）比LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）更能準確預測心血管風險。

　　研究發現，即使在LDL-C、非HDL-C和甘油三酯水平相同的情況下，ApoB仍能提供額外的信息，幫助預測新發動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件。在干預試驗中，以ApoB而不是LDL-C為目標是否能提供更好的信息，還有待觀察。

　　2.早期和持續降低

　　非HDL-C對心梗后患者有益

　　一項基于瑞典SWEDEHEART注冊數據庫的研究對56,262名心肌梗死（MI）患者進行了分析，挑戰了目前心梗后逐步降低膽固醇的治療策略。結果顯示，早期且持續降低非HDL-C至<2.2 mmol/L的患者，所有臨床結局的風險最低。

　　進一步的分析顯示，在2個月內非HDL-C降低幅度最大的患者所有結局的發生率最低。此外，在1年內非HDL-C降低≥46%的患者中，更多人使用了高強度他汀類藥物或高強度他汀聯合依折麥布的治療方案[2]。這些研究結果證實，使用聯合療法可顯著提高血脂目標的實現率，從而降低心血管風險。

　　3. 新型抗PCSK9藥物洛迪賽珠單抗

　　的療效與安全性

　　洛迪賽珠單抗是一種新型抗PCSK9藥物，每月皮下注射一次，無需冷藏。一項III期安慰劑對照的臨床試驗評估了洛迪賽珠單抗在心血管疾病患者中的療效。在服用最大耐受劑量的他汀類藥物和其他口服降脂藥物后，心血管疾病（CVD）患者的LDL-C水平仍≥70 mg/dL（1.8 mmol/L），或CVD高風險患者≥100 mg/dL（2.58 mmol/L）。研究共納入992名參與者，每月接受300 mg的洛迪賽珠單抗或安慰劑治療，持續48周。

　　結果顯示，洛迪賽珠單抗在第50-52周顯著降低了LDL-C水平（平均降低56.2%和62.7%），90%的患者達到了LDL-C降低≥50%的目標，并且達到了推薦的LDL-C目標（CVD患者≤55 mg/dL，高風險患者≤70 mg/dL）。該藥物還顯著降低了非HDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、ApoB、Lp(a)和甘油三酯水平[3]。

　　4. 依維蘇單抗在家族性

　　高膽固醇血癥中的長期療效

　　盡管貝特類藥物能夠降低甘油三酯和富含甘油三酯的殘余脂蛋白水平，但并未顯示出減少心血管事件的效果，這促使了開發既能降低殘余脂蛋白又能降低ApoB濃度的藥物。血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制脂蛋白脂酶和內皮脂酶的活性，ANGPTL3 功能缺失基因變異雜合子個體的大多數循環脂蛋白水平較低，發生ASCVD的風險也較低。

　　依維蘇單抗是一種靶向ANGPTL3的單克隆抗體，已被批準用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者。一項長期安全性和有效性研究納入了102名成人和14名青少年HoFH患者，中位治療時間為104周。結果顯示，LDL-C水平平均降低了約44%，其中成人降低了41.7%，青少年降低了55.4%。此外，依維蘇單抗還顯著降低了ApoB、非HDL-C、總膽固醇、空腹甘油三酯和Lp(a)水平[4]。總體而言，依維蘇單抗在長期使用中表現出良好的耐受性，療效和安全性均得到了持續驗證。

　　5. 新型siRNA藥物

　　Zodasiran降低甘油三酯

　　Zodasiran是一種小干擾RNA（siRNA）藥物，能夠降低ANGPTL3的表達。一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評估了Zodasiran在混合型高脂血癥成人患者中的降脂療效和安全性。

　　研究共納入204名參與者，空腹甘油三酯水平為150-499 mg/dL（1.69-5.63 mmol/L），且LDL-C水平≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C水平≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）。這些參與者被隨機分配至接受皮下注射Zodasiran（50 mg、100 mg或200 mg）或安慰劑，分別在第一天和第12周給藥，隨訪至第36周。

　　結果顯示，Zodasiran在24周時顯著降低了甘油三酯水平，且呈劑量依賴性：50 mg、100 mg和200 mg劑量組分別降低了51%、57%和63%。同時，ANGPTL3水平也呈劑量依賴性下降。此外，ApoB水平從基線分別下降了19%、15%和22%。在安全性方面，糖化血紅蛋白（HbA1c）有輕度升高，主要見于已有糖尿病的患者，但胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）未發生變化[5]。

　　6. siRNA藥物Plozasiran

　　的降脂療效與安全性

　　載脂蛋白C-III（ApoC-III）通過抑制脂蛋白脂酶的活性，減少脂蛋白脂酶介導的脂解作用，促進VLDL的分泌和乳糜微粒的形成，并抑制富含甘油三酯的脂蛋白的肝臟清除。Plozasiran是一種N-乙酰半乳糖胺偶聯的siRNA藥物，能夠降低肝臟中APOC3的表達。

　　一項隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期臨床試驗評估了Plozasiran在甘油三酯水平為150-499 mg/dL且LDL-C≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）的患者中的療效和安全性。研究共納入353名受試者，隨機接受皮下注射Plozasiran（10 mg、25 mg或50 mg）或安慰劑。前三組在第1天和第12周接受季度劑量（每季度一次），第四組在第1天和第24周接受半年劑量（每半年一次）。

　　結果顯示，與安慰劑相比，Plozasiran顯著降低了甘油三酯水平：10 mg、25 mg和50 mg季度劑量組分別降低了49.8%、56.0%和62.4%，50 mg半年劑量組降低了44.2%。此外，Plozasiran還顯著降低了ApoB水平：10 mg、25 mg和50 mg季度劑量組分別降低了10.3%、13.0%和19.1%，50 mg半年劑量組降低了6.5%。

　　在安全性方面，血糖控制惡化的發生率在安慰劑組為10%，而在10 mg、25 mg和50 mg季度劑量組分別為12%、7%和20%，50 mg半年劑量組為21%。盡管高劑量組的血糖控制惡化發生率較高，但HOMA-IR未發生變化。此外，平均血小板計數也未出現顯著變化[6]。

　　這些研究表明，Plozasiran在降低甘油三酯和ApoB水平方面表現出顯著的療效，且耐受性良好。未來應進一步開展心血管結局試驗，以評估其在臨床實踐中的潛在應用價值。

　　7. HDL-C提升藥物CSL112

　　未能減少心血管事件

　　盡管提升HDL-C水平的療法與降低ASCVD風險無關，但研究者仍在探索通過改善膽固醇外排能力來帶來臨床獲益的可能性。CSL112是一種人源載脂蛋白A1（ApoA1）制劑，可通過靜脈注射給藥，使ApoA1水平翻倍，并將膽固醇外排能力提高4倍。

　　一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評估了CSL112在急性1型心梗患者中的潛在臨床獲益。88%的患者在心梗后接受了經皮冠狀動脈介入治療（PCI），并同時接受他汀類藥物和雙重抗血小板治療。患者被隨機分配接受每周一次的CSL112或安慰劑，共4次，首次輸注在心梗后5天內進行。

　　結果顯示，在90天的隨訪期內，CSL112組（439名患者）與安慰劑組（472名患者）在復合主要終點（心梗、卒中或心血管死亡）的風險上沒有顯著差異（HR=0.93，95%CI: 0.81–1.05，P=0.24）。因此，CSL112在近期心梗患者中的應用未能減少ASCVD事件，延續了通過提升HDL-C水平來降低心血管風險的失敗歷史[7]。

　　8. Lp(a)與hs-CRP在

　　冠心病風險中的復雜關系

　　Lp(a)是ASCVD和主動脈瓣狹窄的重要風險因素，其高炎癥活性可能與其富含氧化磷脂的特性有關。早期研究表明，高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平可能會影響與Lp(a)升高相關的風險。為研究全身性低度炎癥是否調節Lp(a)與冠心病（CHD）風險之間的關聯，研究分析了71,678名普通人群的數據。

　　在基線時沒有CHD的個體中，Lp(a)水平與未來CHD風險獨立相關，該相關性與hs-CRP水平無關：在hs-CRP<2 mg/dL的個體中，Lp(a)最高五分位與最低五分位的風險比為1.45（P<0.001）；在hs-CRP≥2 mg/dL的個體中，風險比為1.48（P<0.001）。這表明，Lp(a)與CHD風險的關聯在hs-CRP高低兩組中相似。然而，在基線時已確診CHD的個體中，Lp(a)水平升高僅與hs-CRP≥2 mg/dL的個體未來心血管事件風險顯著相關，而在hs-CRP<2 mg/dL的個體中，這種關聯僅為臨界相關。

　　這些觀察結果表明，在一級預防中，Lp(a)與hs-CRP之間沒有相互作用；而在已確診CHD的個體中，Lp(a)與炎癥之間的關系較為復雜，可能會影響未來Lp(a)降低療法的效果[8]。

　　9. siRNA藥物Zerlasiran

　　顯著降低Lp(a)水平

　　目前，多項旨在降低循環中Lp(a)水平的ASCVD結局試驗正在進行中。Zerlasiran是一種N-乙酰半乳糖胺偶聯的siRNA藥物，具有長效作用。一項II期雙盲、安慰劑對照試驗評估了Zerlasiran在178名穩定型ASCVD且Lp(a)≥125 nmol/L的患者中的療效和安全性。患者以1:1:2:2:2的比例被隨機分為5組，分別接受以下治療方案：

　　1. 每16周皮下注射安慰劑，共3次（N=23）；

　　2. 每24周皮下注射安慰劑，共2次（N=24）；

　　3. 每24周皮下注射Zerlasiran450 mg，共2次（N=45）；

　　4. 每16周皮下注射Zerlasiran300 mg，共3次（N=42）；

　　5. 每24周皮下注射Zerlasiran300 mg，共2次（N=44）。

　　結果顯示，Zerlasiran在36周時顯著降低了Lp(a)水平，最小二乘平均時間百分比變化范圍為-81.3%（95%CI: -87.6% to -76.0%） to -85.6%，而Lp(a)濃度從基線到36周的中位百分比變化范圍為-90%（-97.3% to -81.3%） to -96.4%。在安全性方面，Zerlasiran耐受性良好，輕度注射部位反應的發生率為2.3%-7.1%[9]。

　　10. 口服Lp(a)降低藥物

　　莫伐倍林的療效

　　一項II期安慰劑對照、雙盲試驗評估了莫伐倍林在233名患有ASCVD、糖尿病或家族性高膽固醇血癥且Lp(a)濃度≥175 nmol/L的受試者中的療效和安全性。受試者被隨機分配接受每日口服莫伐倍林 10 mg（N=34）、60 mg（N=64）或240 mg（N=68），或安慰劑（N=67），持續12周。主要終點是第12周時Lp(a)相比基線的安慰劑調整百分比變化。

　　結果顯示，莫伐倍林顯著降低了Lp(a)水平：

　　使用完整Lp(a)檢測法，10 mg、60 mg和240 mg劑量組的Lp(a)水平分別降低了47.6%（95%CI: 35.1%-57.7%）、81.7%（78.1%-84.6%）和85.8%（83.1%-88.0%）。

　　使用基于apo(a)的檢測法，10 mg、60 mg和240 mg劑量組的Lp(a)水平分別降低了40.4%（28.3%-50.5%）、70.0%（65.0%-74.2%）和68.9%（63.8%-73.3%）。

　　在安全性方面，莫伐倍林未出現顯著的安全性或耐受性問題。這些結果表明，莫伐倍林在降低Lp(a)水平方面表現出顯著的療效，且耐受性良好。然而，這些藥物是否能在臨床實踐中發揮作用，將取決于未來ASCVD結局試驗的結果[10]。

　　本文整理自：Eur Heart J. 2025 :ehaf077.

　　參考文獻：

　　1.Eur Heart J. 2024;45:2410–8.

　　2.Eur Heart J. 2024;45:4204–15.

　　3.JAMA Cardiol. 2024;9:800–7.

　　4.Eur Heart J. 2024;45:2422–34.

　　5.N Engl J Med. 2024;391:913–25.

　　6.N Engl J Med. 2024;391:899–912.

　　7.N Engl J Med. 2024;390:1560–71.

　　8.Eur Heart J. 2024;45:1043–54.

　　9.JAMA. 2024;332:1992–2002.

　　10.JAMA. 2024;333:222–31.