文獻概述

低級別膠質瘤（Low-grade glioma，LGG）是兒童中最常見的腦腫瘤，診斷后15年的總體生存率高達85%。治療方案可能會有顯著差異：從僅觀察到神經外科切除和/或化療和/或靶向治療和/或放療。由于許多兒童存在殘留腫瘤，LGG被認為是一種慢性疾病。兒童LGG對日后生活的影響非常多樣化，晚期效應的發生幾率取決于多種因素：腫瘤的位置，無論是否伴有轉移（圖1）；是否存在顱內壓增高；切除程度：完全切除腫瘤或殘留病變；是否伴有1型神經纖維瘤病（NF1）；兒童確診LGG時的年齡；治療方法的差異：僅觀察、手術和/或化療和/或靶向治療和/或放療。

圖1 在中樞神經系統區域的低級別膠質瘤的不同位置

所有晚期效應都屬于由腫瘤和/或其治療引起的獲得性腦損傷的一部分。關于兒童低級別膠質瘤（LGG）的文獻通常與其他類型的兒童腦腫瘤信息混合在一起，這阻礙了本文中精確數據的獲取。本文旨在概述影響兒童LGG后生存質量的因素，基于長期結果的文獻和臨床經驗。

獲得性腦損傷

兒童腦腫瘤會導致非創傷性獲得性腦損傷（Acquired brain injury，ABI）。腦腫瘤幸存兒童中，許多人（62%）會經歷ABI帶來的長期身體、認知和心理社會后果，從而導致與健康相關的生活質量下降。一些研究表明，非創傷性ABI的結果可能比創傷性腦損傷更差。

任何類型的兒童腦腫瘤幸存者的腦損傷嚴重程度取決于病前情況（年齡、其他疾病、預先存在的認知問題）、腫瘤位置、是否存在高顱內壓以及治療干預（手術、化療或放療）。由于大多數兒童低級別膠質瘤（LGG）患者是腦損傷長期影響的幸存者，他們通常需要長期依賴醫療資源。

運動功能

無論是在診斷時還是長期神經后遺癥方面，LGG的表現主要取決于腫瘤的位置。患有LGG的兒童可能會出現多種神經功能障礙，包括共濟失調（40%）、運動無力（44%）、癲癇發作（16%）、顱神經缺陷（14%）、眼球運動障礙和/或視力障礙（46%）、聽力損失（16%）以及認知功能障礙（36%）。手術、化療和/或放療可能會導致額外的神經癥狀，尤其是在年幼兒童中。低級別膠質瘤患者通常在運動技能方面受損，影響日常適應行為。患有視路LGG的兒童也表現出較差的運動技能。小腦病變患者可以完成運動任務，但協調性較差，快速和復雜的運動受到更大程度的影響。小腦低級別膠質瘤最常見的長期神經缺陷是共濟失調。

由于LGG患者的一線化療治療通常包括長春新堿，患者可能會出現長春新堿誘導的神經病變。這可能導致疼痛，但70%的病例中會導致下肢無力，同時手部精細運動技能也會下降。幸運的是，接受長春新堿治療的兒童在書寫方面似乎沒有長期不良影響。

言語、進食和吞咽

在小腦、小腦-腳-延髓和腦干LGG患者中，顱神經損傷可能導致言語、進食和吞咽問題。由于顱神經麻痹，口腔-面部肌肉和舌頭的神經支配可能受到干擾，從而導致發音困難和吞咽問題。小腦問題導致的言語特征包括：掃描式言語（例如猶豫、某些音節的重讀、省略適當的停頓、添加不適當的停頓）、爆發性言語和/或言語緩慢、音節或詞語不清晰，缺乏言語清晰度、言語含糊、語調喪失（異常的節奏和重音）、聲音震顫。基于小腦的這種調節功能，幸存者可能會患上小腦性緘默癥，表現為構音障礙、言語緩慢和單調。

眼和視覺功能

眼和視覺功能障礙主要在視路膠質瘤（OPG）和下丘腦視交叉膠質瘤（CHG）中觀察到。這些患者可能會出現視力和/或視野的損害。在英國接受一線化療的隊列中，散發性OPG患者的單眼視力（VA）≤0.2的占32%，0.30-0.60的占11%，≥0.70 logMAR的占57%；而在NF1相關的OPG患者中，VA≤0.2的占45%，0.30-0.60的占23%，≥0.70 logMAR的占28%。眼球運動問題主要是由于小腦或腦干區域的低級別膠質瘤對第三、第四和第六顱神經的損害所致。小腦本身對于眼運動的精細調節和確保注視穩定性也非常重要。在隨訪期間需要評估視覺損害的后果。視覺功能障礙可能導致患者參與度降低，完成活動的能力下降，社交互動和娛樂活動的難度增加。

耳和前庭功能

聽力問題，有時與前庭功能障礙一起出現，可能與腫瘤的位置有關，尤其是在小腦或腦干的兒童低級別膠質瘤中，也可能是由于鉑類衍生物或顱腦放療的輔助治療。聽力損失的累積發生率隨著時間的推移而增加，5年、10年和15年的發生率分別高達8%、14%和22%，其中放療是一個風險因素。大約10%的兒童在小腦LGG手術后會出現聽力損失。

使用鉑類衍生物和顱腦放療與柯蒂氏器損傷導致的聽力損失有關。這會導致雙側感音神經性聽力損失，最初出現在高頻范圍，隨著持續暴露逐漸擴展到低頻范圍。在關于遠期效應的研究中，聽力損失通常會隨著時間的推移而加重。聽力損失與語言和學習困難、自尊心降低、壓力、孤立感和被排斥感相關。長期來看，聽力損失還與就業狀況和社會關系的負面影響有關。

癲癇發作

癲癇發作常見于幕上腫瘤患者。在癲癇相關腫瘤中，癲癇發作通常是診斷時的首發癥狀。在接受癲癇手術后，超過70%的患者不再發作癲癇。即使在半球低級別膠質瘤切除后，癲癇也可能發生，不僅可能在術后立即出現（發生率在15%至70%之間），而且長期來看，約30%的患者仍可能出現癲癇發作。癲癇及其手術對生活質量的影響，以及可能持續的癲癇發作對患者的影響尚不完全明確，需要進一步研究。

感覺神經病變

低級別膠質瘤患者的一線化療方案是長春新堿和卡鉑的聯合治療。在57%的低級別膠質瘤治療過程中，長春新堿會引起周圍神經病變。這可能導致疼痛感、刺痛感以及對溫度變化的不適當反應。在治療期間以及長期來看，長春新堿引起的周圍神經病變可能對生活質量產生負面影響。

全身治療情況下的器官功能

幾種系統性應用的藥物可能導致中樞神經系統范圍之外的額外晚期效應。卡鉑可能導致腎臟損傷。LGG的靶向治療可以針對血管內皮生長因子（VEGF）、MAP激酶或PanRAF抑制劑。由于這些系統性靶向藥物的應用時間較短，其晚期效應大多未知，需要進一步關注。貝伐單抗是一種VEGF抑制劑，可能導致高血壓（12%）、蛋白尿（9%）和疲勞（6%），這些副作用通常在適當治療或停藥后消失。MAPK抑制劑和PAN RAF抑制劑主要導致與皮膚、指甲、頭發、胃腸道、血細胞計數、CPK升高和體重增加相關的副作用，而對于PAN-RAF抑制，還描述了暫時性生長速度下降。到目前為止，這些副作用似乎是暫時的，但需要進一步隨訪觀察。

血管并發癥

顱腦放療后，腦血管事件的風險增加，50歲時為16%，65歲時為26%。腦血管事件可能導致額外的神經功能損傷。顱腦放療導致腦血管事件的一個特定血管并發癥是煙霧病，這是一種進行性閉塞性血管病變，影響頸內動脈遠端顱內部分及其近端分支。煙霧病的風險在年幼兒童、視路膠質瘤患者以及接受較高放療劑量的患者中更高，通常發生在放療后40-62個月，中位劑量為52 Gy（范圍：23-150 Gy）。由于NF1（1型神經纖維瘤病）本身與煙霧病綜合征的風險增加相關，因此應盡量避免放療。顱腦放療還已知會增加腦內海綿狀血管瘤形成的風險。大多數（>90%）海綿狀血管瘤沒有高出血風險，不需要干預。由于其相對良性的行為，長期MRI監測甚至可能沒有必要。

繼發性腫瘤

總體而言，顱腦放療與繼發性放射誘發的惡性腫瘤發生率增加相關。腦膜瘤是放療后最常見的繼發性腫瘤。繼發性腦膜瘤的潛伏期可長達20至40年。長期來看，繼發性腦膜瘤會導致神經系統后遺癥發生率增加以及死亡率上升。兒童低級別膠質瘤的顱腦放療與腫瘤相關死亡率的增加有關，主要原因是腫瘤進展或腫瘤轉化，但也有少數情況是由于繼發性惡性腫瘤的發生。

內分泌和下丘腦功能

患有視路膠質瘤的兒童，特別是下丘腦視交叉部位的腫瘤，可能會遭受多種內分泌代謝問題。經過30年的隨訪，患者中出現生長激素（GH）缺乏的占40%，中樞性性早熟的占26%，促性腺激素缺乏的占20%，甲狀腺功能障礙的占13%，以及促腎上腺皮質激素（ACTH）缺乏的占13%。生長激素缺乏的發生率在后期治療時代有所增加。

性早熟可能發生在腦積水之后，并且在神經纖維瘤病1型（NF1）患者中更為常見。此外，垂體后葉功能障礙也可能發生，并與較高的死亡率相關，因此需要適當的教育和指導。迄今為止，生長激素替代治療并未顯示增加腫瘤進展或惡性轉化的風險。

除了內分泌功能障礙外，下丘腦損傷也可能存在，特別是在幕上中線患者中。需要特別關注下丘腦功能障礙的多種表現：食欲亢進、食欲減退、體重指數、行為問題、睡眠-覺醒問題以及由于自主神經失調引起的體溫不穩定。下丘腦功能障礙在放療后更常見。

睡眠與能量

下丘腦功能障礙的兒童，常常會出現白天過度嗜睡、疲勞、睡眠期間呼吸不規則和打鼾等癥狀。在鞍上-下丘腦低級別膠質瘤中，最常見的睡眠障礙是睡眠相關呼吸障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停）和過度嗜睡的中樞性障礙（如發作性睡病）。總體而言，腦腫瘤幸存者由于功能障礙和疲勞，參與社會活動的風險增加。疲勞是一個復雜的概念，可能包括身體疲勞和認知疲勞。認知疲勞在兒童腦腫瘤（包括LGG）后最為普遍，并與處理速度的下降有關。

對于兒童來說，腦腫瘤后的疲勞在診斷后8年內仍會持續增加。

神經認知與教育

由于腫瘤及其治療引起的獲得性腦損傷（ABI）是慢性的，并具有終身影響。ABI可能導致多種（神經）認知缺陷，例如信息處理速度問題、沖動性、判斷力受損、語言和溝通問題（如找詞困難、解釋和理解障礙）以及執行功能缺陷（如計劃和目標達成）。低級別膠質瘤（LGG）治療的神經認知效應已在不同群體中進行了研究，似乎主要取決于患者的基線特征，如年齡、腦積水、腫瘤位置和治療方式。

在60%的LGG幸存者中，學業成就問題是一個重要因素，并且隨著時間的推移，發展問題可能會持續甚至惡化。認知障礙可能在診斷數年后出現，即使是在最初沒有嚴重缺陷的兒童中。這種現象被稱為“逐漸顯現的缺陷”。在發育過程中，更多功能預期會成熟，并需要由未受損的組織接管。大多數兒童LGG位于小腦。小腦參與語言流暢性、句法、語調和語法的產生和理解。小腦LGG患者可能會出現語言問題，有時甚至表現為小腦性緘默癥。小腦還影響閱讀能力的發展，并可能在閱讀障礙的發展中發揮作用。此外，小腦在與工作記憶、執行功能、注意力、時間感知、工作記憶和程序性記憶相關的任務中發揮作用。運動并發癥（如震顫、靈巧性下降和力量減弱）也會影響精細運動技能，從而影響學業發展。視路膠質瘤（OPG）患者特別容易出現神經認知問題，表現為工作記憶和處理速度下降，尤其是在視覺感知處理方面。診斷時腦積水的影響被描述為從無影響到與較差的學業表現相關不等。放療與長期認知衰退的風險增加相關，這種衰退在成年期（中位年齡40歲）尤為明顯。在一項為期10年的縱向研究中，海馬照射對記憶功能有影響，較高的海馬劑量與延遲回憶的更大下降相關。

參考文獻：Judith M, de Bont., Antoinette Y N, Schouten-van Meeteren.(2024). Long-term quality of survival after pediatric low-grade glioma. Childs Nerv Syst, 40(10), 0. doi:10.1007/s00381-024-06631-1