放射免疫治療的遠端效應,即腫瘤縮小發(fā)生在照射野之外,在治療上很有希望,但臨床上很少見。這種效應背后的機制仍不清楚。

2025年3月13日,南方醫(yī)科大學董忠誼、Wu De-Hua、BaiXue、GuanJian共同通訊在Cancer Cell(IF=48.8)在線發(fā)表題為“PAI-1-driven SFRP2highcancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy”的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)PAI-1驅(qū)動的SFRP2high腫瘤相關(guān)成纖維細胞阻斷放射免疫治療的遠端效應。該研究使用體內(nèi)全基因組CRISPR篩選確定SFRP2是潛在的基質(zhì)調(diào)節(jié)因子。SFRP2在未接受放射治療的腫瘤中表現(xiàn)出癌相關(guān)成纖維細胞(CAF)特異性表達和放射免疫療法介導的上調(diào)。

CAFs中條件性Sfrp2敲除通過重新構(gòu)建血管免疫微環(huán)境來促進CD8+T細胞募集到未照射的腫瘤中,從而增強了遠端效應。體內(nèi)譜系追蹤顯示SFRP2升高與放射免疫治療驅(qū)動的周細胞譜系承諾相關(guān)。血清蛋白質(zhì)組學顯示,放射腫瘤分泌的PAI-1通過LRP1/p65軸觸發(fā)遠處腫瘤周細胞命運轉(zhuǎn)變?yōu)镾FRP2highCAFs。藥理學阻斷SFRP2或PAI-1增強人源化患者異種移植模型中的膿腫效應。該發(fā)現(xiàn)說明了PAI-1誘導的SFRP2highCAFs作為關(guān)鍵的基質(zhì)調(diào)節(jié)因子來抑制遠端效應,為增強放射免疫治療的效果提供了有希望的靶點。

放射治療(RT)在多種癌癥疾病的臨床管理中仍然至關(guān)重要,經(jīng)常用于靶向局部或寡轉(zhuǎn)移病灶。RT還可以通過刺激遠端效應表現(xiàn)出更廣泛的全身性和有效的抗癌能力:腫瘤特異性免疫反應影響遠處的未照射轉(zhuǎn)移,導致其消退。此外,這種特性可以通過使以前無反應的腫瘤對這種傳統(tǒng)的基于藥物的治療敏感來增強免疫檢查點抑制劑(ICI)的有效性。盡管將放射治療與免疫治療(即放射免疫治療)相結(jié)合的前景看好,但遠端效應很少發(fā)生在現(xiàn)實世界中。

自Robin Moles于1953年提出其最初建議以來,已經(jīng)進行了許多努力,如增加腫瘤免疫原性,增強腫瘤引流淋巴結(jié)(TDLNs)中的T細胞啟動,對遠端腫瘤應用低劑量輻射,和系統(tǒng)地激活抗腫瘤巨噬細胞,以增強遠端效應。然而,目前的研究主要是假設檢驗,具體的目標仍然探索不足。此外,將臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床觀察不一致,可能是因為現(xiàn)有的腫瘤模型不能準確地復制人類生物學。

機理模式圖(圖源自Cancer Cell)

在這里,研究人員使用CRISPR全基因組編輯實現(xiàn)了一個正向遺傳篩查,以研究遠端特異性遺傳弱點。研究發(fā)現(xiàn)SFRP2high腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)通過塑造血管周圍的免疫抑制小生境,從而阻止CD8+T細胞募集到未受照射的腫瘤中,從而控制了遠端效應。此外,輻射腫瘤釋放的PAI-1通過血流到達遠端腫瘤,在那里誘導周細胞-成纖維細胞轉(zhuǎn)化(PFT)產(chǎn)生SFRP2highCAFs。阻斷SFRP2信號傳導級聯(lián)可以在人源化患者異種移植(PDX)模型中觸發(fā)放射免疫治療的遠端效應。

原文鏈接:https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00076-5