有很多朋友好奇我們在研究前列腺癌時，如何使用或者構建動物模型。今天就和大家介紹一種我們常用的小鼠模型TRAMP小鼠，通過這種鼠了解一些特殊的前列腺癌。

前列腺癌常用小鼠模型

常見模型主要包括異種移植模型和基因小鼠模型。

異種移植模型將人前列腺癌細胞或患者來源的腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠體內，模擬腫瘤在體內的生長和治療反應。這種方法相對比較經濟、簡單快速。

基因小鼠模型通過基因工程手段，在小鼠前列腺中特異性表達或敲除特定基因，如SV40 T抗原或Pten，導致自發性前列腺癌的發生，便于研究基因在癌癥中的作用。

此外，自發性前列腺癌模型也存在于某些特定的小鼠品系中，這些小鼠自然發生前列腺癌，適用于研究癌癥的自然進展。

TRAMP小鼠模型

今天要和大家聊的TRAMP小鼠模型是屬于基因小鼠模型，它的大體過程如下：

1. 基因導入

   ：將SV40 T抗原基因通過顯微注射技術導入受精卵，由大鼠前列腺素酸結合蛋白（probasin）啟動子驅動，使其特異性表達于前列腺細胞中。

2. 繁殖

   ：將轉基因受精卵植入假孕小鼠子宮，繁殖出帶有該轉基因的小鼠。通過雜交繁殖，保持該基因在子代中的傳遞

3. 抗原表達作用

   ：SV40 T抗原能夠失活p53和Rb腫瘤抑制蛋白，破壞正細胞周期調控，導致前列腺細胞的異常增生和腫瘤發生。

那么這個SV40 T抗原具體是怎么起作用的呢？為什么可以導致正常的前列腺細胞癌變？

簡單來說就是將這種病毒定點在前列腺中表達，其表達出來的蛋白質就是稱為SV40 T抗原，這種抗原在細胞內擾亂了正常細胞的功能，而且還不讓細胞啟動自毀程序，從而導致細胞癌變，同時這個抗原還能讓癌變的細胞增殖更快，快速的生長。

下面是較為專業的解釋，有興趣的可以看一下：

SV40 T抗原源于猿猴病毒40（Simian Virus 40, SV40），一種雙鏈環狀DNA病毒，最早在1960年代從亞洲猿猴的腎臟細胞中分離出來。SV40屬于多瘤病毒科（Polyomaviridae），其基因組大約5.2 kb，編碼少量的幾種蛋白，其中最為重要的是大T抗原（Large T Antigen, LT）和小T抗原（Small T Antigen, sT）。

T抗原在細胞內發揮作用的機制可以追溯到其對細胞周期調控的干擾。大T抗原能夠與視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）家族成員（如pRb、p107和p130）結合，阻止這些蛋白與E2F轉錄因子的相互作用。通過釋放E2F轉錄因子，大T抗原激活了許多與細胞周期進程相關的基因，從而推動細胞從G1期進入S期，促進細胞增殖。

大T抗原能夠與p53蛋白結合，抑制了p53的轉錄活性和誘導細胞凋亡的能力。p53是一個關鍵的腫瘤抑制基因，是一種明星基因，其失活導致細胞能夠逃避正常的細胞周期調控和凋亡機制，繼續增殖并積累更多的基因損傷。

大T抗原還通過激活細胞內的增殖信號通路，進一步促進細胞轉化。它能夠與熱休克蛋白70（HSP70）和其他分子伴侶相互作用，穩定并激活一些關鍵的信號轉導分子，如c-Src、PI3K和Akt，這些分子在細胞增殖和存活中起重要作用。

小T抗原作為SV40病毒編碼的另一種蛋白，主要輔助大T抗原的功能。小T抗原能夠結合和抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A），這種磷酸酶在細胞內起到負調控細胞增殖信號的作用。通過抑制PP2A的活性，小T抗原增加了細胞內增殖信號通路的活性，進一步促進細胞的增殖和轉化。

P53一種在前列腺癌中比較特殊的基因

我們在回到人類的前列腺癌中來。我們知道人類前列腺癌是一個相對低突變負荷腫瘤，其中P53的突變也不算特別常見，但它在晚期和侵襲性前列腺癌（如較高的Gleason評分）中突變率更高。你可以理解為如果P53突變在前列腺癌患者出現，表明該患者前列腺癌可能惡性程度更高。

另外有一些強家族聚集性的前列腺患者，其P53的突變率也相對較高，也就說那些具有遺傳傾向的前列腺癌可能是P53遺傳所導致的。有研究表明，攜帶P53突變的男性患前列腺癌的風險是普通人群的25倍。

另外比較有趣的是P53突變的前列腺癌患者的治療應需要格外注意電離輻射。

我們知道放療是前列腺癌中非常常用的一種治療方式，且對大部分患者效果較好，但是如果該患者攜帶遺傳性P53基因的突變，其實該患者是不適合用放療的，因為會增加二次患癌的風險。前面介紹過P53是一個抑癌基因，如果該基因突變，那么會導致細胞抵抗癌變能力變低，如放療本身有一定的風險導致正常細胞癌變，如果剛好該正常細胞中的P53突變，那么該細胞癌變的概率會增高。而遺傳性P53突變的前列腺癌患者，除了前列腺細胞中的P53突變以外，其其他細胞的P53也會有問題，因此在放療的時候產生癌變的概率會增加。