作者｜與安

2025年3月，羅氏制藥（Roche）宣布對旗下基因療法子公司Spark Therapeutics啟動“根本性重組”，全額減記24億美元商譽。財務數據顯示，羅氏已累計為 Spark 投入超10億美元的重組成本，其中包括2024 年1.84億美元的前期重組費用和2025年預計達3.4億美元的追加支出。然而，這場持續六年的資本實驗最終卻慘淡收場，成為基因療法領域最慘痛的收購案例之一。

而這并非個例。過去三個月，基因治療領域在希望與陣痛中交織前行，此前昭示熊熊野心的各家藥企中，不乏慘淡收場的身影。跨國藥企的管線重組、戰略收縮與突破轉型，再次將這一賽道的復雜性與不確定性推至臺前，同時也代表著曾受資本狂熱吹捧的基因療法領域正逐步向理性發展回歸轉折。

01

43億美元的深刻教訓

技術瓶頸下散場的資本盛宴

2019年，羅氏以43億美元天價收購Spark Therapeutics，看中的是其全球首個獲批的遺傳性視網膜病變療法Luxturna，以及血友病A基因療法SPK-8011（dirloctocogene samoparvovec）的3期臨床潛力。

彼時Spark市值僅22億美元，而羅氏以溢價125%的代價收購，創下當時基因療法領域最大并購案，折射出行業對基因療法商業化的狂熱預期。然而截至 2024 年，Luxturna 年銷售額僅 2050 萬美元，同比暴跌 59%.此外，SPK-8011 項目則因安全性問題被緊急叫停，不達預期的商業表現和無法突破的技術難題，直接讓這項大手筆并購案從"戰略收購" 降級為 "產品交易"。

迅速擊穿資本泡沫的主要是三重瓶頸。

首先是載體免疫性難題。Luxturna依賴的AAV2血清型載體，暴露了基因療法最頑固的技術瓶頸之一，即預存免疫與后天免疫的雙重絞殺。全球約30%-60%人群因自然感染攜帶AAV中和抗體，導致Luxturna治療前必須進行抗體篩查。但Spark采用的"血清型切換"策略并未突破根本限制，數據顯示超60%患者治療后仍產生新中和抗體，直接導致療效持久性不足。而后天免疫的影響在于，即使患者通過預存免疫篩查，治療后仍可能因免疫系統激活產生新的抗AAV2免疫反應。

其次是產能不足。Spark費城工廠病毒載體年產能僅5000劑，在適應癥人群本就狹窄（全球約6000名患者）的情況下，覆蓋率仍舊不足85%。患者等待期過長，市場滲透未達預期。

最后則是臨床表現的滑鐵盧，完成收購時被列為重點的SPK-8011因安全性問題被叫停，于去年年底宣布終止研究。

當病毒載體的免疫原性、生產工藝、長期安全性三大技術關卡未獲突破時，資本堆砌反而加速了泡沫破裂。

02

火熱勢頭下的行業寒冬

難以走出的商業化困境

與此同時，羅氏的受挫并非個例。從去年開始，基因治療領域接連出現“利空”消息，整體成績遠低于預期，市場表現陷入疲軟，多家行業明星宣布因進展不佳關停管線或業務重組。

2月21日，輝瑞宣布將停止進一步開發和商業化血友病B基因療法Beqvez（SPK-9001）。這款藥物于2024年4月剛獲FDA批準，定價高達350萬美元（約合人民幣2537萬元），在2024年全美最貴藥物前十排行榜中，僅次于定價 425 萬美元的 Lenmeldy，并列第二。

2024年全美最貴十款藥物

而Beqvez從獲批上市到決定撤回，還不滿一年時間。輝瑞表示，如此決定是因為“患者及醫生對血友病基因療法表現出的興趣有限”，上市至今，尚未有患者接受過該藥治療。與此同時，輝瑞徹底清空了基因療法管線。隨著Beqvez退出，該司已沒有任何基因療法處于臨床或商業化階段。

實際上，彼時將基因治療領域列為“優先發展領域”的輝瑞，近三年來正在逐步撤離基因治療領域。2023年7月，該司將早期研發階段的基因療法打包以高達10億美元的價格賣給了阿斯利康旗下的罕見病部門Alexion；2024年6月，其針對杜氏肌營養不良癥（DMD）的基因療法fordadistrogene movaparvovec因CIFFREO Ⅲ期試驗結果未達主要終點，陷入停滯；而到9月，更是撤回了市場上所有批次的鐮狀細胞貧血療法Oxbryta，同時終止所有相關試驗。因其臨床數據表明，該藥在鐮狀細胞患者群體中的總體效益不再足以覆蓋其風險。

至年底，輝瑞則終止了與Sangamo Therapeutics的全球合作及許可協議，放棄共同開發治療A型血友病的基因療法候選藥物giroctocogene fitelparvovec（Giro-vec），盡管該藥在去年完成的AFFINE III期臨床試驗中已取得積極結果，并已準備向FDA和EMA提交監管申請。臨時放棄的主要原因大致有二，一是BioMarin同適應癥的基因療法Roctavian商業化進展不佳，市場表現慘淡，可謂現成的前車之鑒；二是輝瑞血友病新型抗體療法Marstacimab于不久前才獲批上市，作為給藥便利性更加的抗體，對于基因療法的市場空間也造成了一定沖擊。總得來說，就是彼時看來，這款藥物似乎難以實現大賣，而三個月后折戟的Beqvez也確實證實了這一點。

而就在輝瑞宣布從基因療法退場的前一天，曾經估值百億的藍鳥生物宣布賣身私募資金，一同踩下急剎。

2018年初，憑借β地中海貧血療法Zynteglo（定價280萬美元）、腦腎上腺腦白質營養不良療法Skysona（定價300萬美元）和鐮狀細胞病療法Lyfgenia（定價310萬美元），藍鳥生物一時聲名鵲起，股價飆升至每股2300美元，市值突破300億美元。其“一次性治愈”敘事吸引了黑石、富達等頂級資本加持，成為首個基因療法領域“十角獸”企業。

然而，高昂定價和狹窄的患者群體讓其商業化之路變得十分困難。受限于保險公司等支付方在高昂定價下的報銷審批挑戰，三款核心產品2023年總銷售額為2910萬美元，至今未實現盈利，其中，Zynteglo 2023年銷售額為1670萬美元，截至2024年11月累計治療35例患者；Lyfgenia則僅完成4例患者治療，雖與Vertex的CRISPR療法同日獲批，卻因價格高出90萬美元且因存在安全問題遭FDA發出黑框警告，市場份額遭到擠壓。

去年10月，藍鳥宣布裁員25%并啟動重組，但現金流缺口仍無法填補。最終，該司以2900萬美元（不足巔峰市值0.1%）被私募基金凱雷/SK資本收購，對賭條款上限僅1億美元，藍鳥最終“斷翅”。

03

市場洗牌中的希望與曙光

大額盈利并非不可能

一度受挫的基因療法領域也并非毫無商業進展。

與前文幾款藥物相比，Sarepta Therapeutics的Elevidys表現似乎截然不同。這是全球首款DMD基因療法，可對攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效，很好地填補了臨床上的空白。值得注意的是，這還是和羅氏聯合開發的療法，同樣高成本、高定價，售價320萬美元，位列全美最貴藥物第四（見圖1）。2023年6月獲FDA批準，8月正式上市銷售，2024年便首度扭虧為盈。

2024年6月，Serepta擴大了該藥的適應癥，從原來的僅限于 4～5 歲具有行走能力的兒童，擴展為 4 歲及以上的兒童（無論是否有行走能力），進一步拓寬了市場覆蓋面。至第三季度，Sarepta實現了凈利潤同比增長113%的好成績，一舉達到7619萬美元。而諾華在AAV基因療法上的投入則更是成效亮眼，針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Zolgensma可謂銷冠，據其財報顯示，2024年的年銷售額仍然取得了12.14億美元的好成績。

Zolgensma2024年凈銷售額

或許還有一大關鍵原因在于適應癥的選擇。反觀讓多位巨頭或掙扎前行、或認栽止損的血友病基因療法，市場表現不佳主要還是因為有凝血因子替代療法和雙抗藥物可供患者選擇。自身售價不菲，療效也并無絕對優勢，在可替代方案充足的情況下，難以打開市場的情況或許也并非難以預料。

然而羅氏并未完全放棄。一方面，Spark的剩余業務將整合至集團，重組不影響Luxturna的持續供應，費城創新中心的一部分研發職能也仍然予以保留；另一方面，通過與Dyno Therapeutics達成的10億美元合作，利用后者人工智能平臺開發神經疾病新型AAV載體，羅氏將轉向開發針對神經疾病的下一代基因療法。

基因療法的故事遠未終章。盡管挑戰重重，部分企業仍以戰略調整與技術升級尋找生機。2025年的春天，基因治療領域仍在冰火之間跋涉。但隨著臨床技術的進步、監管政策的完善和支付體系的創新，當基因治療的商業化擺脫純資本驅動，構建起“技術-臨床-支付”的完整閉環，這一領域仍然有望在迎來更為明朗開闊的前景，重唱高歌，再次高速前行。

參考文獻

https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-overhauls-spark-gene-therapy-unit-recording-24b-full-impairment

https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-empties-gene-therapy-portfolio-discontinues-hemophilia-treatment-beqvez

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gene-therapy-patients-duchenne-muscular-dystrophy

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/the-most-expensive-drugs-in-the-us/

公眾號文章 BioSeedin柏思薈 輝瑞“淚灑”基因療法

https://news.bioon.com/article/98498658028f.html

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