阿爾茨海默病（AD）最早的病理變化通常始于內(nèi)側(cè)顳葉，隨著病情發(fā)展，逐漸擴(kuò)散至額葉、頂葉、顳葉新皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域。更驚人的是，患者出現(xiàn)臨床癥狀的20年前，大腦中就可能已存在β-淀粉樣蛋白的異常沉積。這一發(fā)現(xiàn)揭示了AD的漫長(zhǎng)潛伏期——神經(jīng)退行性病變可能早在數(shù)十年前就已悄然啟動(dòng)。然而，這些變化究竟何時(shí)開始影響大腦結(jié)構(gòu)？是先天神經(jīng)發(fā)育不足導(dǎo)致“腦儲(chǔ)備”不足，還是后天神經(jīng)退行性加速了萎縮？一項(xiàng)跨越5大隊(duì)列、近4萬人的研究給出了關(guān)鍵答案。

為了破解AD與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)，研究者采用了雙向雙樣本孟德爾隨機(jī)化分析，整合了5個(gè)獨(dú)立隊(duì)列（包括英國(guó)生物銀行、ENIGMA聯(lián)盟等）的數(shù)據(jù)，參與者年齡覆蓋8至81歲。通過分析AD風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)θX及區(qū)域皮層厚度、顱內(nèi)總體積、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)體積等指標(biāo)的影響，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)：中年。在非臨床人群中，AD風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)Υ竽X皮層和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的負(fù)面影響從中年開始顯現(xiàn)，而在兒童和青年時(shí)期，這種關(guān)聯(lián)非常微弱。這意味著，AD的病理進(jìn)程可能并非“從小潛伏”，而是在中老年階段突然加速。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，AD主要侵襲記憶相關(guān)腦區(qū)（如海馬體），但新研究卻發(fā)現(xiàn)了“非典型嫌疑犯”——紋狀體結(jié)構(gòu)（如丘腦）。從童年到老年，這些區(qū)域始終與AD風(fēng)險(xiǎn)基因存在穩(wěn)定關(guān)聯(lián)。這一結(jié)果挑戰(zhàn)了既往認(rèn)知，提示AD的病理機(jī)制可能比想象中更復(fù)雜。不過，研究也明確了一點(diǎn)：大腦形態(tài)的差異（如先天腦容量大小）并不會(huì)直接改變AD風(fēng)險(xiǎn)。換言之，決定患病與否的關(guān)鍵并非“起點(diǎn)”（腦儲(chǔ)備），而是后天神經(jīng)退行性進(jìn)程的速度。

此前有理論認(rèn)為，大腦先天發(fā)育不良（如顱內(nèi)體積較小）可能增加AD風(fēng)險(xiǎn)，但本研究的數(shù)據(jù)并不支持這一假說。相反，AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)主要通過中老年階段的腦萎縮機(jī)制發(fā)揮作用。例如，攜帶高風(fēng)險(xiǎn)基因的人群可能在50歲后出現(xiàn)更顯著的皮層變薄或海馬萎縮。這解釋了為何某些人終身認(rèn)知正常，卻在老年突然發(fā)病——衰老與基因的“雙重打擊”，才是壓垮大腦的最后一根稻草。

盡管研究填補(bǔ)了AD時(shí)間線上的關(guān)鍵空白，但作者強(qiáng)調(diào)，縱向追蹤（即對(duì)同一人群多次腦掃描）仍是未來的金標(biāo)準(zhǔn)。只有通過動(dòng)態(tài)觀察，才能區(qū)分“先天不足”與“后天退化”的各自貢獻(xiàn)。此外，針對(duì)紋狀體等非典型腦區(qū)的深入研究，或許能為AD早期干預(yù)開辟新路徑。

參考資料：

[1]Korologou-Linden R, et al. Genetics impact risk of Alzheimer's disease through mechanisms modulating structural brain morphology in late life. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2025 Mar 24;96(4):350-360.

撰文 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 木白

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