近日，我院左濤研究員團隊在Gut（IF=23.0）在線發(fā)表題為：Dietary whey protein protects against Crohn’s disease by orchestrating cross-kingdom interaction between the gut phageome and bacteriome（點擊文末閱讀原文查看）的研究論文，為克羅恩病的飲食干預(yù)提供了全新的視角。該研究結(jié)合人體研究發(fā)現(xiàn)和體內(nèi)外實驗，深入探究了飲食對腸道噬菌體-細菌微生態(tài)的影響，并揭示了乳清蛋白（Whey Protein, WP）在調(diào)節(jié)腸道噬菌體-細菌的生態(tài)平衡以對抗克羅恩病中的關(guān)鍵作用。

克羅恩病（Crohn's disease, CD）是炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease, IBD）的主要亞型之一，其以胃腸道慢性炎癥為特征，發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳易感個體對環(huán)境因素及腸道微生物的免疫反應(yīng)失調(diào)。近年來，隨著飲食和生活方式的西方化，克羅恩病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速上升，尤其在發(fā)展中國家和新工業(yè)化地區(qū)更為顯著，這引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

腸道噬菌體的改變被認為是CD發(fā)病的關(guān)鍵因素，我院左濤研究員長期專注于研究腸道微生態(tài)“暗物質(zhì)”噬菌體群（phageome）的組成及其在腸道炎癥和治療中的作用。其前期研究發(fā)現(xiàn)：（1）IBD患者腸道噬菌體顯著失調(diào)：IBD患者的腸道噬菌體組存在顯著紊亂，其變化程度甚至比細菌組更為顯著，并可因果性加劇腸道炎癥（Nature Communications [2024,IF14.7]、Gut [2019, IF23.0]、Cell Host & Microbe [2020, IF 20.6]）。（2）噬菌體移植可顯著改善腸炎：健康供體的腸道噬菌體移植可顯著改善IBD腸炎和感染性腸炎（Gut [2024, IF23.0]、Gut [2017, IF23.0]、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology[2022 & 2018, IF 45.9] ）。（3）腸道噬菌體和其他腸道共生微生物形成緊密微生態(tài)系統(tǒng)共同調(diào)控腸道炎癥和穩(wěn)態(tài)（Lancet Gastroenterology & Hepatology[2022,IF30.9]、Nature Reviews Microbiology [2023, IF69.2] 、Nature Reviews Bioengineering [2023]、Lancet Microbe[2022 & 2025, IF20.9]、Cell Host & Microbe [2023, IF20.6]、Gastroenterology [2020 & 2021, IF25.7]、Microbiome [2021 & 2022, IF 13.8]）。因此，腸道噬菌體可能是腸道病理生理中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在IBD的發(fā)生發(fā)展和治療中扮演了重要角色。

飲食是腸道微生物組成的重要調(diào)節(jié)元素。盡管已有眾多研究揭示，西方飲食與IBD發(fā)病機制緊密相關(guān)。然而，現(xiàn)有研究主要聚焦于飲食對克羅恩病患者腸道細菌微生物組（即細菌組）的影響，針對腸道噬菌體組的研究卻相對較少。腸道噬菌體數(shù)量與細菌相當，甚至更多。目前，哪些飲食成分對IBD有益，其潛在作用機制是什么，尤其腸道噬菌體組在飲食與宿主生理之間所扮演的關(guān)鍵中介角色，仍有許多未解之謎，亟待探索。

這項研究采用了多組學(xué)方法，結(jié)合人體研究、體內(nèi)外實驗，首次揭示了對抗CD的特定有益食物成分并揭示其潛在機制。通過對CD患者和健康個體的腸道噬菌體組、細菌組和表型數(shù)據(jù)以及飲食調(diào)查的分析，該研究確定了乳清蛋白 (WP) 作為對抗CD的關(guān)鍵食物，同時調(diào)節(jié)腸道噬菌體組-細菌組的生態(tài)組成。

隨后，通過進一步的動物實驗證實，WP能夠有效對抗小鼠的腸道炎癥，同時伴隨著腸道噬菌體組和細菌組的改變。此外，通過分離WP攝入小鼠與非攝入小鼠的糞便噬菌體組和細菌組，并分別移植至受體小鼠內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)WP塑造的腸道噬菌體組更有助于緩解腸道炎癥。這可能預(yù)示著腸道噬菌體組在抵抗炎癥方面發(fā)揮著更上游的調(diào)控作用。

最后，研究人員進一步通過體內(nèi)實驗（DSS和TNBS腸炎模型）、體外實驗驗證了WP抗炎過程的潛在機制。從機制上講，WP誘導(dǎo)了粘液降解細菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的噬菌體裂解，導(dǎo)致A. muciniphila豐度下降，進而促進了益生菌嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）的生長，以對抗腸道炎癥。

乳清蛋白抗炎作用的機制示意圖（圖源自Gut）

綜上所述，該研究首次揭示了飲食對腸道噬菌體組的影響以及噬菌體組-細菌組相互作用以對抗CD的作用，強調(diào)了噬菌體在介導(dǎo)飲食對腸道炎癥影響中的作用，從而在概念上擴展了將飲食與疾病保護聯(lián)系起來的腸道微生物組相互作用級聯(lián)。研究人員期望通過本研究，能夠填補當前對于飲食與腸道噬菌體組相互作用在克羅恩病中作用機制的認知空白，為開發(fā)基于飲食干預(yù)的克羅恩病治療新策略提供科學(xué)依據(jù)和理論支持，進而為克羅恩病患者帶來更多的希望和選擇。

該研究已獲得國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市重點研發(fā)計劃、國家高層次青年人才等項目資助。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院碩士研究生蘇潤萍為本論文的第一作者。

專家點評

叢斌，中國工程院院士，全國人大常委會委員

“腸道自身免疫病是一類重大慢性疾病，其與腸道微生態(tài)的失調(diào)息息相關(guān)，而藥物和食物是調(diào)控腸道微生態(tài)和機體免疫生理的重要因素。既往研究多聚焦于藥物對疾病的治療，而往往忽略了食物對疾病的影響。此外，以往研究大多聚焦于腸道微生態(tài)中的細菌微生物，而噬菌體作為腸道微生態(tài)中的重要成員，其作用和機制不清。因此，“哪些噬菌體為腸道自身免疫病中的關(guān)鍵微生物？其是否及如何受飲食調(diào)控？”成為重要的科學(xué)問題。該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)：食物乳清蛋白可促進腸道阿克曼菌噬菌體的釋放，從而減少阿克曼菌豐度，從而抑制其對腸粘膜的嗜黏蛋白侵襲降解性，同時下游促進關(guān)鍵共生益生菌嗜熱鏈球菌對腸道的保護作用。

該研究從腸道微生態(tài)角度闡釋了關(guān)鍵噬菌體調(diào)節(jié)關(guān)鍵菌在腸道自身免疫病中的重要作用，同時發(fā)現(xiàn)了食物是調(diào)控這種微生態(tài)平衡的重要一環(huán)，說明了食物是除藥物之外的一種重要的疾病治療和干預(yù)的元素。因此，該研究具有重要的創(chuàng)新價值，開啟了基于精準營養(yǎng)和腸道微生態(tài)的腸道自身免疫病治療干預(yù)新路徑，也提示未來疾病的治療應(yīng)考慮基于腸道微生態(tài)調(diào)控的飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整為重要的干預(yù)措施之一?！?/p>

薛長湖，中國工程院院士

“食物是影響人體健康和疾病發(fā)生的重要原因之一，如何選擇‘健康的食物’是人體健康的重要基石。該研究發(fā)現(xiàn)膳食營養(yǎng)元素乳清蛋白可以整體調(diào)控腸道微生態(tài)平衡，尤其是噬菌體-細菌的動態(tài)平衡，從而拮抗炎癥性腸病。該研究為未來基于腸道微生態(tài)的個性化膳食營養(yǎng)干預(yù)提供了良好的科學(xué)基礎(chǔ)?！?/p>

Emad El-Omar, Gut主編

“The role of diet in regulating the gut microbiome to protect against disease has been an important and long-standing topic in the field of gut microbiome research. This study, for the first time, reveals that a dietary component can regulate the gut phageome-bacteriome interplay to counteract Crohn’s disease, an autoimmune disease. This is a landmark study that informs the field to think ‘what and how to eat’ while incorporating a new perspective from the gut phageome.”

專家簡介

左濤 研究員

中山大學(xué)胃腸病學(xué)研究所副所長，人體微生態(tài)與慢病教育部重點實驗室常務(wù)副主任，中山大學(xué)“百人計劃”中青年杰出人才。

WHO藥物對腸道微生態(tài)健康工作組專家（全球6位）、入選全球前2%頂尖科學(xué)家、Elsevier中國高被引學(xué)者、International Microbiology Literacy Initiative (IMiLI) 世界微生物科普倡議組成員、獲得美國消化病學(xué)會AGA 青年研究獎（2次）、歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎委員會（ECCO）青年委員、國際微生物病毒協(xié)會（ISVM）會員、美國微生物學(xué)會（ASM）會員。

以通訊或第一作者發(fā)IF>10的文章26篇，包括Cell Host & Microbe (2) 、Lancet Gastroenterology & Hepatology (1)、Lancet Microbe (1)、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2)、Nature Reviews Microbiology (1)、Nature Reviews Bioengineering (1)、Gut (7)、Gastroenterology (4)、Microbiome (2)、Nature Communications (2)、eBioMedicine (1) 、Gut Microbes (1)等。

責(zé)任編輯：劉山青

初審：戴希安

審核：樂虞瑩、簡文楊

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮

稿件來源：中山六院