RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常發生突變的致癌基因之一，驅動突變主要發生在甘氨酸12位點（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位點（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位點（主要是R和H） 。對于RAS突變驅動的腫瘤患者而言，未被滿足的醫療需求范圍仍然很大，僅在美國每年就有超過 20 萬新發病例。如下圖，RAS突變在肺癌、結直腸癌和胰腺癌這三種危及生命的腫瘤類型中占比顯著，并且多種突變廣泛分布于多種腫瘤類型中。

RAS的這些改變會破壞其內在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交換，導致RAS的狀態向活性、致癌的結合 GTP 的 RAS (ON) 狀態轉變，激活下游效應蛋白和信號通路，最終導致細胞不受控制地增殖和存活。

針對KRAS G12C 突變體的選擇性抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib取得了臨床成功，它們靶向非活性的結合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治療KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中顯示出治療價值。然而，KRAS G12C 突變在RAS驅動的癌癥中占比很小，這使得大多數RAS癌癥患者沒有靶向治療選擇。 針對這一需求，開發廣譜RAS抑制劑成為重要方向。

daraxonrasib（RMC-6236）是一種強效的、口服生物利用度良好的、對突變型和野生型的 KRAS、HRAS 和 NRAS 同工型均具有選擇性的非共價三復合物抑制劑。2025ELCC會議公布了daraxonrasib在RAS突變NSCLC患者中的安全性和臨床活性的1期數據。

既往治療療效數據：

NSCLC患者在二線及以上治療中接受多西他賽的療效：ORR為9.2%-14.7%、中位PFS為3-4.5個月、中位OS為9.1-11.8個月。

劑量遞增階段：

入組患者特征：1）腫瘤類型：KRAS、HRAS、NRAS突變（G12X/G13/Q61位點）；2）排除人群：KRAS G12C突變NSCLC患者；3）120-220mg劑量組73例患者，中位年齡68歲，PS評分1分81%，中位治療線數為2，腦轉移26%，確診時晚期為51%。

治療相關不良事件：

120-220mg劑量組任意級別TRAE為97%（≥3級TRAE為16%），最常見的不良反應為皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、甲溝炎、AST升高和ALT升高，無4-5級不良反應。因不良反應，34%的患者暫停給藥，中位暫停時間8.5天，21%的患者減量，4%的患者永久停藥。

基于獲益-風險比，最終選擇Daraxonrasib 200mg作為三期研究劑量。

安全性1

安全性2

臨床療效：

入組的40例RAS G12X突變NSCLC患者，既往接受接受過1-2線治療（含免疫治療和鉑類化療），但均沒有接受過多西他賽治療，確認的客觀緩解率（ORR）為38%，中位緩解持續時間（DoR）為15.1月，中位無進展生存期（PFS）為9.8月，中位總生存期（OS）為17.7月。

ORR和DoR

PFS和OS

小結：

1. 在首次人體研究中，daraxonrasib（RMC-6236）通過客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）等指標顯示出令人鼓舞的臨床活性。該藥物在攜帶RAS突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現出可控的安全性和耐受性特征。

2. 基于上述數據，一項隨機、III期臨床試驗（RASolve 301）已正式啟動，旨在對比Daraxonrasib與多西他賽在既往接受過治療的局部晚期或轉移性RAS突變NSCLC患者中的療效。

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