研究背景

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤可擴(kuò)散至腦組織、腦膜和脊髓以外，形成神經(jīng)外轉(zhuǎn)移（Extraneural metastases，ENM）。目前ENM的發(fā)展機(jī)制尚不明確，部分原因是報(bào)道的發(fā)病率存在較大差異。據(jù)文獻(xiàn)記載，ENM的發(fā)病率在0.1%至3.7%之間。在成人和兒童病例中，發(fā)生ENM的最常見原發(fā)性腫瘤類型也有所不同。成人患者中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤最常發(fā)生ENM，而兒童患者則以髓母細(xì)胞瘤和生殖細(xì)胞瘤為主。ENM的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但通常出現(xiàn)在開顱手術(shù)或分流術(shù)后。在這兩種手術(shù)中，惡性腫瘤細(xì)胞可能在術(shù)中暴露于腦膜外組織，從而導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散。分流在ENM的發(fā)生中可能尤為關(guān)鍵，因?yàn)椴糠盅芯堪l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位與分流管尖端的位置存在關(guān)聯(lián)。分流術(shù)常用于治療原發(fā)性CNS腫瘤引起的腦積水，但通過分流術(shù)轉(zhuǎn)流腦脊液（CSF）時(shí)，CSF中的腫瘤細(xì)胞可能因此獲得向神經(jīng)軸外擴(kuò)散的途徑。盡管存在這些風(fēng)險(xiǎn)，分流術(shù)仍是大多數(shù)CNS腫瘤相關(guān)腦積水的首選治療方案。雖然已有關(guān)于分流術(shù)后ENM的個(gè)案研究或系列報(bào)道，但目前對ENM高危患者群體的認(rèn)識仍不充分，也缺乏針對這類患者最佳治療策略的綜合評估。本文通過綜述CNS腫瘤分流術(shù)后ENM的相關(guān)文獻(xiàn)，探討分流術(shù)對高?；颊呷后w的潛在影響。

材料與方法

本系統(tǒng)評價(jià)嚴(yán)格遵循PRISMA（系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析優(yōu)先報(bào)告項(xiàng)目）指南實(shí)施。通過PubMed、Google Scholar數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)引文追溯（截至2018年1月），研究者對經(jīng)分流術(shù)發(fā)生原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱外轉(zhuǎn)移（ENM）的報(bào)道進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。檢索詞組合包括"extraneural metastasis"、"shunt"、"primary CNS tumors"及其同義詞。納入標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)病理確診的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者，且具有影像學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的與分流術(shù)相關(guān)的顱外轉(zhuǎn)移證據(jù)。對于黑色素瘤等罕見原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的報(bào)道，若同時(shí)滿足以下條件則予納入：經(jīng)組織學(xué)診斷證實(shí)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)、全身檢查未發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)灶、分流路徑可見明確種植證據(jù)。若病例同時(shí)存在腦/脊柱轉(zhuǎn)移和顱外轉(zhuǎn)移，仍予納入。非英文出版物若提供英文數(shù)據(jù)則同樣納入。數(shù)據(jù)采集內(nèi)容包括：性別、種族、年齡、組織學(xué)診斷、原發(fā)腫瘤部位、檢測方法、治療方案、分流器類型、分流期間是否存在殘留/復(fù)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)腫瘤治療至發(fā)現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、分流術(shù)至發(fā)現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、顱外轉(zhuǎn)移的檢測方法、軟腦膜受累情況、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移灶治療方式、發(fā)病后總生存期、分流術(shù)后生存期，以及原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶的免疫組化特征。數(shù)據(jù)直接提取自已發(fā)表報(bào)告或根據(jù)原始數(shù)據(jù)計(jì)算得出。描述性統(tǒng)計(jì)量以均值、中位數(shù)及范圍表示。

研究結(jié)果

初步檢索共獲得1187篇文獻(xiàn)，經(jīng)標(biāo)題和摘要篩選后排除1070篇，剩余117篇進(jìn)行全文評估，最終排除25篇，納入92篇文獻(xiàn)（圖1）。本綜述最終涵蓋106例病例，數(shù)據(jù)來源于1954—2017年間發(fā)表的91篇病例報(bào)告和1篇病例系列研究。

圖1 PRISMA研究選擇流程圖

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

在106例與分流術(shù)相關(guān)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤神經(jīng)外轉(zhuǎn)移（ENM）病例中：性別分布：男性55例，女性41例，未報(bào)告性別者10例（男女比例1.3:1）。年齡分布：確診年齡范圍：7周齡至84歲。73%（71例）為<18歲患者，平均確診年齡15歲（中位數(shù)13歲），9例未報(bào)告年齡。種族分布：90例（85%）未報(bào)告種族。在已報(bào)告的病例中：白人37%，黑人或非裔美國人25%，西班牙裔或拉丁裔19%，亞裔19%（詳見表1）。

表1人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

臨床特征

導(dǎo)致神經(jīng)外轉(zhuǎn)移（ENM）最常見的腫瘤類型為生殖細(xì)胞瘤（24%）、髓母細(xì)胞瘤（21%）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（11%）（表2）。在92例病例中，分流術(shù)期間已知存在殘留或復(fù)發(fā)的CNS腫瘤；1例未發(fā)現(xiàn)CNS腫瘤，另有13例未記錄或無法獲取英文的CNS腫瘤狀態(tài)。僅1例患者在分流術(shù)前通過影像學(xué)確認(rèn)CNS腫瘤完全切除且無復(fù)發(fā)，但該患者直至分流術(shù)后才開始原發(fā)性CNS腫瘤的放療。

表2腫瘤診斷與數(shù)量（百分比）

原發(fā)性腫瘤治療后出現(xiàn)腦外轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為26個(gè)月（中位數(shù)13個(gè)月），而分流術(shù)后腦外轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為16個(gè)月（中位數(shù)10個(gè)月）。不同腫瘤類型的分流術(shù)后轉(zhuǎn)移時(shí)間存在差異（表3）：生殖細(xì)胞瘤平均27個(gè)月（中位數(shù)26個(gè)月），髓母細(xì)胞瘤18個(gè)月（中位數(shù)10個(gè)月），膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9個(gè)月（中位數(shù)8個(gè)月）。

表3臨床特征

表4分流類型

大多數(shù)病例（95例）采用腦室-腹腔（VP）分流術(shù)，10例采用腦室-心房（VA）分流術(shù)，其中5例單獨(dú)使用VA分流，4例在病程中聯(lián)合使用VA與VP分流，1例聯(lián)合使用VA與腰大池-腹腔（LP）分流（表4）。單純VA分流病例的轉(zhuǎn)移平均時(shí)間為3個(gè)月（中位數(shù)3個(gè)月），VA聯(lián)合VP/LP分流病例為9個(gè)月（中位數(shù)9個(gè)月），而單純VP分流病例為18個(gè)月（中位數(shù)11個(gè)月）。轉(zhuǎn)移部位總結(jié)見表5。

表5轉(zhuǎn)移的位置

腹膜是最常見的轉(zhuǎn)移部位（占ENM病例的88%）。髓母細(xì)胞瘤最易轉(zhuǎn)移至骨骼（41%），占所有骨轉(zhuǎn)移病例的64%；其他腫瘤更多累及內(nèi)臟，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移以腹膜為主（83%）（表3）。單純VA分流病例中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（40%）和骨轉(zhuǎn)移率（40%）顯著高于整體水平（分別為13%和14%）（表4）。在影像學(xué)或尸檢結(jié)果明確的病例中，48%存在軟腦膜播散，37%出現(xiàn)腦或脊髓轉(zhuǎn)移。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的軟腦膜受累率（63%）和神經(jīng)轉(zhuǎn)移率（50%）高于生殖細(xì)胞瘤（分別為13%和17%）及髓母細(xì)胞瘤（分別為50%和30%）（表3）。

腫瘤治療

33例原發(fā)性腫瘤接受部分手術(shù)切除，23例實(shí)現(xiàn)全切，1例切除范圍不明，43例未行切除，6例未報(bào)告切除信息。79例接受某種形式的放療，30例接受化療。

生存期

從原發(fā)性腫瘤發(fā)病起的總體平均生存時(shí)間為26個(gè)月（中位數(shù)13個(gè)月，范圍2個(gè)月至22年）。兒童患者平均生存期30個(gè)月，成人患者15個(gè)月。分流術(shù)后的總體平均生存時(shí)間為13個(gè)月（中位數(shù)9個(gè)月，范圍1天至13年）。生殖細(xì)胞瘤患者分流術(shù)后平均生存20個(gè)月，髓母細(xì)胞瘤16個(gè)月，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤10個(gè)月，VA分流病例平均生存7個(gè)月。截至文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)，28例患者存活，55例死亡，23例結(jié)局未知。存活病例中生殖細(xì)胞瘤占50%（分流術(shù)后17-84個(gè)月），髓母細(xì)胞瘤占18%（分流術(shù)后17-70個(gè)月）。

自20世紀(jì)50年代以來，文獻(xiàn)已記錄了與分流治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。早期為減少顱外轉(zhuǎn)移（ENM）曾嘗試使用微孔過濾器，但因堵塞率過高而被棄用。目前的研究重點(diǎn)應(yīng)轉(zhuǎn)向理解分流術(shù)導(dǎo)致ENM的風(fēng)險(xiǎn)因素。通過分流發(fā)生的顱外轉(zhuǎn)移可見于各年齡段患者及多種腫瘤類型，但其風(fēng)險(xiǎn)因素和臨床意義尚未明確。本文為這一現(xiàn)象的人口學(xué)及臨床特征提供了重要見解。

兒童患者的告發(fā)性

本研究發(fā)現(xiàn)，73%的ENM病例為18歲以下兒童。兒童ENM高發(fā)可能與其腫瘤病理特點(diǎn)相關(guān)：后顱窩腫瘤多見：兒童腫瘤更易位于后顱窩并阻塞腦室系統(tǒng)，導(dǎo)致腦積水風(fēng)險(xiǎn)高于成人，因此更需分流術(shù)，間接增加ENM概率。生存期更長：兒童腫瘤（如髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤或毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤）侵襲性較低，10年生存率可達(dá)92%，而成人患者常見膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等高度惡性腫瘤，中位生存期僅15個(gè)月。較長的生存期可能使轉(zhuǎn)移細(xì)胞有更長時(shí)間增殖至可檢測水平。

常見腫瘤類型與預(yù)后

最常報(bào)道與分流術(shù)相關(guān)ENM的腫瘤包括：生殖細(xì)胞瘤（24%）：ENM發(fā)生率最高，但預(yù)后最佳，56%患者在報(bào)道時(shí)仍存活（分流術(shù)后17-84個(gè)月）。髓母細(xì)胞瘤（21%），膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（11%），生殖細(xì)胞瘤的高ENM發(fā)生率可能與其易阻塞腦脊液通路、導(dǎo)致梗阻性腦積水而需分流術(shù)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與2003年Rickert的綜述一致，該研究亦指出生殖細(xì)胞瘤是分流轉(zhuǎn)移最常見的腫瘤類型（占33.3%），但預(yù)后相對較好。

研究結(jié)論

盡管原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相關(guān)腦積水患者在接受分流術(shù)后發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移（ENM）是一種已知但罕見的并發(fā)癥，但其真實(shí)發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)因素尚未完全明確。本綜述數(shù)據(jù)表明，對這類患者的分流術(shù)管理需注意以下關(guān)鍵點(diǎn)：高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤的個(gè)體化決策：生殖細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常出現(xiàn)分流相關(guān)ENM的腫瘤類型。對此類患者，應(yīng)審慎評估分流術(shù)的必要性，并在術(shù)后實(shí)施系統(tǒng)監(jiān)測。若存在軟腦膜或神經(jīng)軸內(nèi)轉(zhuǎn)移，需警惕ENM可能。分流方式的選擇：優(yōu)先選擇非血管通路：在可行的情況下，應(yīng)避免腦室-心房（VA）分流，而選擇腦室-腹腔或腦室-胸腔分流，因VA分流可能增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并縮短生存期。內(nèi)鏡下三腦室造瘺術(shù)（ETV）的替代價(jià)值：對于明確的梗阻性病變，ENM風(fēng)險(xiǎn)可作為選擇ETV而非分流術(shù)的參考依據(jù)。尤其對ENM高發(fā)的生殖細(xì)胞瘤患者，ETV的應(yīng)用可能顯著降低轉(zhuǎn)移發(fā)生率。臨床監(jiān)測意識：本研究表明，接受分流術(shù)的原發(fā)性CNS腫瘤患者可能出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移。當(dāng)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展相關(guān)的臨床癥狀或體征時(shí)，應(yīng)將ENM納入鑒別診斷。

參考文獻(xiàn)：Kali, Xu., Kay T, Khine., Yinn Cher, Ooi., Carolyn S, Quinsey.(2018). A systematic review of shunt-related extraneural metastases of primary central nervous system tumors. Clin Neurol Neurosurg,174. doi:10.1016/j.clineuro.2018.09.038