撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）是一種線粒體向細胞核的逆向信號通路，它在應對壓力時促進線粒體功能的維持，在秀麗隱桿線蟲的壽命延長中發揮著重要作用。然而，它在哺乳動物中的作用，包括其對發育或細胞命運決定的貢獻，在很大程度上未被探索。

2025 年 4 月 9 日，劉興國/應仲富團隊在 Nature 子刊Nature Metabolism上發表了

題為：The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming 的研究論文。

該研究揭示了 UPRmt 在多能干細胞命運中通過 c-Jun 調控組蛋白乙酰化，進而影響 MET 的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET）。這一發現進一步擴展了線粒體反向調控細胞核并調控細胞命運的研究領域。此外，該研究還證明了 UPRmt 通過增強EMT促進腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點。

在這項最新研究中，研究團隊發現，在小鼠胚胎成纖維細胞的體細胞重編程過程中，瞬時的線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）會被激活。在多能性獲得的早期階段，研究團隊觀察到一種依賴于 c-Myc 的線粒體蛋白水解的短暫減少，同時伴有 UPRmt 的激活。UPRmt 通過 c-Jun 抑制間充質-上皮轉化（MET），從而阻礙多能性的獲得。

從機制上來說，c-Jun 增強乙酰輔酶 A 代謝酶的表達并降低乙酰輔酶 A 水平，從而影響 H3K9Ac 的水平，將線粒體信號傳導與細胞的表觀遺傳狀態以及細胞命運決定聯系起來。c-Jun 還會降低 MET 基因上 H3K9Ac 的占有率，從而進一步抑制 MET。

這些研究結果揭示了線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）調節的間充質-上皮轉化（MET）在多能干細胞可塑性中的關鍵作用。此外，還證明了 UPRmt 通過增強 EMT 促進癌細胞遷移和侵襲。

鑒于 EMT 在腫瘤轉移中的關鍵作用，這些關于 UPR mt 與 EMT 之間聯系的研究結果具有重要的病理學意義，并揭示了腫瘤治療的潛在靶點。

Nature Metabolism期刊同期發表了題為：UPRmt controls the mesenchymal-to-epithelial transition 的新聞與觀點文章。

文章指出，線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）是一種在細胞經歷線粒體應激時被激活的轉錄程序，有助于恢復蛋白質穩態并提高應激抵抗能力。劉興國/應仲富團隊的這項研究揭示，UPRmt在獲得多能性期間控制著間充質-上皮轉化（MET）。

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01261-6c

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01260-7