自1919年西班牙科學(xué)家皮奧·德爾·里奧·霍爾特加（Pío del Río Hortega）首次發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞以來，科學(xué)界始終將其視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦與脊髓）中特有的免疫細(xì)胞。它們被形象地稱為“大腦的清道夫”，在神經(jīng)發(fā)育、免疫監(jiān)視、突觸修剪及退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森綜合征）中發(fā)揮核心作用。

現(xiàn)如今，2025年4月7日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（以下簡稱“深圳先進(jìn)院”）李漢杰團(tuán)隊在《細(xì)胞》期刊發(fā)表的研究成果，徹底顛覆了這一長達(dá)106年的傳統(tǒng)定論——人體外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)同樣存在小膠質(zhì)細(xì)胞。

圖源：央視新聞

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跳出桎梏

早在2023年9月，李漢杰團(tuán)隊便繪制了覆蓋組織范圍最廣、時間跨度最長、采樣密度最高的人類免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜，通過人類免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜，首次觀察到皮膚、心臟、睪丸等外周組織中存在小膠質(zhì)細(xì)胞，初步挑戰(zhàn)了其“中樞專屬”的刻板印象。

基于此，團(tuán)隊提出大膽假設(shè)：作為外周神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，神經(jīng)節(jié)中可能同樣潛藏這類細(xì)胞。

歷經(jīng)一年多的跨物種研究，他們最終在人類、食蟹猴和豬的外周神經(jīng)節(jié)中捕獲到與中樞小膠質(zhì)細(xì)胞基因特征高度一致的細(xì)胞類群，并通過表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞溯源及功能實驗三重驗證，確認(rèn)其身份。

傳統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究高度依賴小鼠、大鼠等小型模式動物，但李漢杰團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，這類動物因體型較小，外周神經(jīng)元胞體尺寸不足，導(dǎo)致其外周神經(jīng)系統(tǒng)中缺乏小膠質(zhì)細(xì)胞。

為突破這一局限，團(tuán)隊將研究對象擴(kuò)展至臨床手術(shù)樣本、食蟹猴及豬等大型哺乳動物，并納入魚類、兩棲類、爬行類等24種脊椎動物，構(gòu)建跨物種研究體系。這種設(shè)計不僅規(guī)避了傳統(tǒng)模型的局限性，更揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞在演化史上的古老起源——其存在可追溯至4.3億年前的硬骨魚類共同祖先。

研究依托深圳合成生物研究、腦解析與腦模擬等重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，采用高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，對中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞進(jìn)行無偏差分析。通過表觀遺傳圖譜比對，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)兩類小膠質(zhì)細(xì)胞均起源于胚胎卵黃囊前體細(xì)胞，且在功能上具有相似性（如免疫監(jiān)視與損傷修復(fù)）。

此外，借助昆明動物研究所的靈長類設(shè)施，團(tuán)隊實現(xiàn)了非人靈長類樣本的高效采集與跨物種演化分析，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量與物種體型、神經(jīng)元尺寸的正相關(guān)性。

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神經(jīng)系統(tǒng)的“多面守護(hù)者”

小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)中唯一來源于中胚層的常駐免疫細(xì)胞，雖然叫它“清道夫”，但其功能卻又遠(yuǎn)超單純的“清道夫”。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它們通過動態(tài)突觸修剪參與神經(jīng)環(huán)路塑造，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子維持神經(jīng)元存活，并在病理狀態(tài)下吞噬β-淀粉樣蛋白等毒性沉積物。

深圳先進(jìn)院另一團(tuán)隊曾利用光遺傳學(xué)技術(shù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，成功清除阿爾茨海默病模型中的病理蛋白，驗證了其治療潛力。

此次發(fā)現(xiàn)的“外周小膠質(zhì)細(xì)胞”雖與中樞同類共享發(fā)育起源，但其功能特性可能因微環(huán)境差異而分化。

例如，外周神經(jīng)節(jié)作為痛覺信號的中轉(zhuǎn)站，其內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的異常活化可能與慢性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。此外，這類細(xì)胞對嗜神經(jīng)病毒（如皰疹病毒）的免疫應(yīng)答機(jī)制，或為抗感染治療提供新思路。

而傳統(tǒng)教科書將外周神經(jīng)元結(jié)構(gòu)描述為“神經(jīng)元-衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞”二元模型，但新研究發(fā)現(xiàn)，在大型動物中，小膠質(zhì)細(xì)胞直接包裹神經(jīng)元胞體，形成“神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞-衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞”三元結(jié)構(gòu)。

這一結(jié)構(gòu)革新不僅解釋了小膠質(zhì)細(xì)胞在外周神經(jīng)信號傳遞中的潛在作用，更暗示其在慢性疼痛、嗜神經(jīng)病毒感染等疾病中可能扮演關(guān)鍵角色。

未來，團(tuán)隊計劃進(jìn)一步解析外周小膠質(zhì)細(xì)胞的具體功能網(wǎng)絡(luò)，并探索其在神經(jīng)退行性疾病、自身免疫疾病中的調(diào)控機(jī)制。

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AI取代傳統(tǒng)動物實驗

李漢杰團(tuán)隊的突破不僅填補(bǔ)了神經(jīng)免疫學(xué)的理論空白，更揭示了科學(xué)研究中“模型選擇偏差”的深遠(yuǎn)影響——小鼠等小型動物的局限性曾長期遮蔽科學(xué)家的視野。審稿人評價此研究“改寫了教科書”，并預(yù)言其將推動外周神經(jīng)疾病研究范式的轉(zhuǎn)型。

與它背后代表的“局限性突破”極相似的是，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2025年4月10日宣布了一項重大政策調(diào)整，計劃逐步取消單克隆抗體及其他藥物開發(fā)中的動物試驗要求。

這一政策旨在通過采用更符合人類生理的研究方法（如基于人工智能的毒性預(yù)測模型、實驗室培養(yǎng)的人體類器官系統(tǒng)以及真實世界的人體數(shù)據(jù)）來替代傳統(tǒng)動物試驗。

FDA的這一決定是基于《FDA現(xiàn)代化法案2.0》的框架，旨在解決動物試驗成本高、倫理爭議大以及轉(zhuǎn)化率低的問題。

新政策將立即在新藥臨床試驗申請（IND）階段鼓勵使用新型方法，并計劃在未來一年內(nèi)啟動試點項目，允許部分單克隆抗體開發(fā)商采用非動物測試策略。

AI虛擬細(xì)胞（AI virtual cell，AIVC）技術(shù)也為藥物開發(fā)和疾病建模開辟了新的方向。

西湖大學(xué)郭天南團(tuán)隊提出，AIVC技術(shù)突破了傳統(tǒng)建模方法的局限性，展現(xiàn)出對細(xì)胞動態(tài)功能的全景式重構(gòu)能力，并具備大規(guī)模并行仿真的技術(shù)優(yōu)勢。

該團(tuán)隊以釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等經(jīng)典模式生物為起點，通過構(gòu)建信息密度高的簡化模型，驗證了AIVC在替代部分濕實驗中的可行性。

研究計劃分階段推進(jìn)，最終將技術(shù)應(yīng)用于人類腫瘤細(xì)胞系的建模，旨在推動AIVC成為連接系統(tǒng)生物學(xué)、藥物靶點發(fā)現(xiàn)與精準(zhǔn)醫(yī)療的通用平臺。

這一范式轉(zhuǎn)變不僅解決了傳統(tǒng)計算模型對細(xì)胞復(fù)雜性的低估問題，還為高通量藥物篩選和疾病機(jī)制解析提供了新型計算工具，尤其在腫瘤異質(zhì)性分析與個性化治療方案設(shè)計中展現(xiàn)出潛在應(yīng)用價值。

當(dāng)然，實際操作起來，完全替代動物試驗仍需時間，尤其是在復(fù)雜免疫反應(yīng)和系統(tǒng)性預(yù)測能力方面，當(dāng)前的替代方法仍存在局限性。

但這種種措施背后，都反映出了共同的一點，是人類正在突破傳統(tǒng)試驗范式的限制。

寫在文末

從“中樞專屬”到“外周共生”，小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)史恰似科學(xué)探索的縮影：每一次認(rèn)知邊界的突破，都源于對既有范式的質(zhì)疑與跨學(xué)科技術(shù)的融合。真理的光芒正穿透百年迷霧，照亮未來之路。

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