從利拉魯肽（Saxenda）到替爾泊肽（Mounjaro），新型減肥藥物正在重塑糖尿病和肥胖癥的治療模式。但這些藥物對精神病學有何影響？本文將探討胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）在治療代謝副作用方面的潛力與風險，并探索其在精神科的其他潛在用途。

作用機制

GLP-1是一種進食時腸道釋放的短效激素。新型減肥藥物模擬這種激素，但通過工程改造使其作用時間顯著延長。它們延緩胃排空，通過迷走神經向大腦傳遞飽腹信號；同時穿過血腦屏障，直接作用于下丘腦的飽腹中樞。

這些藥物還能刺激海馬體新生神經元生成并改善腦代謝（因此吸引了阿爾茨海默病研究者的注意），其在大腦中的抗炎和胰島素增敏特性可能部分解釋某些患者出現的抗抑郁效應。此外，它們促進多巴胺能神經元生長，已被用于帕金森病的試驗。

肥胖癥

目前有三種GLP-1 RAs獲FDA批準用于肥胖癥：利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽。具體適應癥為BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2合并肥胖相關健康問題（如糖尿病、高血壓或血脂異常）。

其中替爾泊肽效果最強，平均減重約20%。它同時靶向GLP-1R和葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR），而前兩種藥物僅作用于GLP-1R。司美格魯肽次之，一年平均減重10%-15%，利拉魯肽約為5%-10%。

在未獲批減重的GLP-1 RAs中，艾塞那肽（Byetta）效果略遜于利拉魯肽，而度拉糖肽（Trulicity）除糖尿病試驗外缺乏減重證據。

更強效藥物可能即將問世：在II期研究中，三重靶點藥物瑞塔魯肽（作用于上述兩種受體及胰高血糖素受體）使受試者一年減重約四分之一，但后續研究顯示其效果與替爾泊肽相近。

抗精神病藥物致體重增加

與其他抗精神病藥物致胖干預手段（如二甲雙胍和奧氮平/沙米多芬組合）不同，GLP-1 RAs的核心優勢在于：它們能逆轉已失控的體重增長。

一項艾塞那肽治療氯氮平相關肥胖（BMI 30-45 kg/m2）的開放標簽試驗顯示，治療組24周時比安慰劑組多減重約10磅。利拉魯肽效果更佳，在氯氮平/奧氮平患者的16周研究中平均多減重12磅。雖然需更多精神科人群研究，但普通肥胖與抗精神病藥物致胖機制相似，其他GLP-1 RAs可能同樣有效。

相比之下，奧氮平/沙米多芬組合藥物僅在非肥胖患者中驗證過預防增重效果。二甲雙胍在開始新抗精神病藥物治療時（體重失控前）效果最佳：一項RCT薈萃分析顯示，二甲雙胍在首發精神病患者中預防增重效果是長期治療患者的3倍（與安慰劑相差約13磅 vs 4磅）。

二者中，我們首選二甲雙胍：它不僅能對抗抗精神病藥物相關增重，還能改善代謝副作用（胰島素抵抗、空腹血糖、甘油三酯和高泌乳素血癥），因此獲得APA推薦。二甲雙胍在BMI≥30 kg/m2患者中也有證據支持。但對于長期使用抗精神病藥物且BMI較高的患者，二甲雙胍和奧氮平/沙米多芬均無法達到GLP-1 RAs的減重效果。

精神效應

1、物質使用

隨著GLP-1 RAs應用擴大，臨床醫生發現部分患者酒精渴求降低。這與動物實驗中GLP-1 RAs抑制獎賞回路的發現一致。

目前臨床數據復雜但引人關注：度拉糖肽在戒煙RCT中未顯效（受試者多為肥胖成人），但治療組飲酒量減少。艾塞那肽對可卡因使用障礙無效，但減少了肥胖酗酒者的飲酒量。這些結果來自數據挖掘分析，但近期一項小規模RCT發現：低劑量司美格魯肽（0.25-1 mg/周）治療9周可降低酒精使用障礙患者的平均飲酒量。這些藥物可能特別適合需減重并戒酒者，但需更大規模研究確定其在酒精使用障礙治療中的地位。

2、情緒癥狀

動物實驗、病例報告和GLP-1 RAs的RCT薈萃分析提示其可能改善抑郁。但亦有病例報告顯示其加重情緒癥狀。目前尚無GLP-1 RAs治療抑郁的臨床研究明確其作用。

3、暴食癥（BED）

目前FDA僅批準利右苯丙胺治療BED。病例報告和隊列研究提示GLP-1 RAs可能有效。一項小型RCT顯示：利拉魯肽3 mg/天可減少穩定期雙相障礙肥胖患者（無論是否使用抗精神病藥物）的暴食行為，且不影響情緒癥狀。

4、認知

動物實驗提示GLP-1 RAs可能改善認知，但人類研究結果不一。利拉魯肽在情緒障礙開放標簽研究中改善認知，而艾塞那肽在精神分裂癥肥胖患者的小型RCT中未顯效。

5、風險

惡心、嘔吐、便秘和腹瀉是最常見副作用（發生率約為安慰劑組兩倍），但隨時間推移會減輕。肌肉流失是另一問題，但可能與減重本身相關。建議緩慢調整劑量并增加蛋白質攝入（每餐20-40克）以降低風險。

有胰腺炎或甲狀腺髓樣癌病史者，以及個人/家族有多發性內分泌腺瘤2型（MEN2）者禁用。甲狀腺腫瘤風險源于動物實驗，人類風險尚不明確。

部分報告稱其加重自殺意念。考慮到減重手術與自殺的已知關聯，應謹慎對待這些報告并與患者討論（盡管最新研究開始緩解這些擔憂，GLP-1 RAs甚至可能具有保護作用）。胃輕癱風險已促使外科醫生建議某些手術前停用GLP-1 RAs。

6、使用方法

如何選擇利拉魯肽、司美格魯肽或替爾泊肽？通常取決于成本和可及性。

利拉魯肽在精神科人群中研究最充分，且2023年12月專利到期，但需每日注射。司美格魯肽和替爾泊肽減重效果更強且每周注射一次。需提前告知患者胃腸道副作用，出現癥狀時緩慢調整劑量。若無效，建議少量進食并治療反流癥狀（短期使用質子泵抑制劑）。若仍無效，可換用其他GLP-1 RA。多數人使用一年后停藥（與試驗周期一致），但長期抗精神病治療患者可能需要持續使用。

許多精神科醫生（尤其是治療長期抗精神病治療患者者）已開始處方GLP-1 RAs。

結論

開始抗精神病治療時，首選二甲雙胍預防代謝副作用；對長期使用抗精神病藥物且BMI≥30 kg/m2（或≥27 kg/m2合并肥胖相關疾?。┱?，考慮使用GLP-1 RAs。GLP-1 RAs可安全聯用二甲雙胍或單獨使用。

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