從利拉魯肽（Saxenda）到替爾泊肽（Mounjaro），新型減肥藥物正在重塑糖尿病和肥胖癥的治療模式。但這些藥物對(duì)精神病學(xué)有何影響？本文將探討胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RAs）在治療代謝副作用方面的潛力與風(fēng)險(xiǎn)，并探索其在精神科的其他潛在用途。

作用機(jī)制

GLP-1是一種進(jìn)食時(shí)腸道釋放的短效激素。新型減肥藥物模擬這種激素，但通過工程改造使其作用時(shí)間顯著延長。它們延緩胃排空，通過迷走神經(jīng)向大腦傳遞飽腹信號(hào)；同時(shí)穿過血腦屏障，直接作用于下丘腦的飽腹中樞。

這些藥物還能刺激海馬體新生神經(jīng)元生成并改善腦代謝（因此吸引了阿爾茨海默病研究者的注意），其在大腦中的抗炎和胰島素增敏特性可能部分解釋某些患者出現(xiàn)的抗抑郁效應(yīng)。此外，它們促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元生長，已被用于帕金森病的試驗(yàn)。

肥胖癥

目前有三種GLP-1 RAs獲FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥：利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽。具體適應(yīng)癥為BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2合并肥胖相關(guān)健康問題（如糖尿病、高血壓或血脂異常）。

其中替爾泊肽效果最強(qiáng)，平均減重約20%。它同時(shí)靶向GLP-1R和葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR），而前兩種藥物僅作用于GLP-1R。司美格魯肽次之，一年平均減重10%-15%，利拉魯肽約為5%-10%。

在未獲批減重的GLP-1 RAs中，艾塞那肽（Byetta）效果略遜于利拉魯肽，而度拉糖肽（Trulicity）除糖尿病試驗(yàn)外缺乏減重證據(jù)。

更強(qiáng)效藥物可能即將問世：在II期研究中，三重靶點(diǎn)藥物瑞塔魯肽（作用于上述兩種受體及胰高血糖素受體）使受試者一年減重約四分之一，但后續(xù)研究顯示其效果與替爾泊肽相近。

抗精神病藥物致體重增加

與其他抗精神病藥物致胖干預(yù)手段（如二甲雙胍和奧氮平/沙米多芬組合）不同，GLP-1 RAs的核心優(yōu)勢在于：它們能逆轉(zhuǎn)已失控的體重增長。

一項(xiàng)艾塞那肽治療氯氮平相關(guān)肥胖（BMI 30-45 kg/m2）的開放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示，治療組24周時(shí)比安慰劑組多減重約10磅。利拉魯肽效果更佳，在氯氮平/奧氮平患者的16周研究中平均多減重12磅。雖然需更多精神科人群研究，但普通肥胖與抗精神病藥物致胖機(jī)制相似，其他GLP-1 RAs可能同樣有效。

相比之下，奧氮平/沙米多芬組合藥物僅在非肥胖患者中驗(yàn)證過預(yù)防增重效果。二甲雙胍在開始新抗精神病藥物治療時(shí)（體重失控前）效果最佳：一項(xiàng)RCT薈萃分析顯示，二甲雙胍在首發(fā)精神病患者中預(yù)防增重效果是長期治療患者的3倍（與安慰劑相差約13磅 vs 4磅）。

二者中，我們首選二甲雙胍：它不僅能對(duì)抗抗精神病藥物相關(guān)增重，還能改善代謝副作用（胰島素抵抗、空腹血糖、甘油三酯和高泌乳素血癥），因此獲得APA推薦。二甲雙胍在BMI≥30 kg/m2患者中也有證據(jù)支持。但對(duì)于長期使用抗精神病藥物且BMI較高的患者，二甲雙胍和奧氮平/沙米多芬均無法達(dá)到GLP-1 RAs的減重效果。

精神效應(yīng)

1、物質(zhì)使用

隨著GLP-1 RAs應(yīng)用擴(kuò)大，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)部分患者酒精渴求降低。這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中GLP-1 RAs抑制獎(jiǎng)賞回路的發(fā)現(xiàn)一致。

目前臨床數(shù)據(jù)復(fù)雜但引人關(guān)注：度拉糖肽在戒煙RCT中未顯效（受試者多為肥胖成人），但治療組飲酒量減少。艾塞那肽對(duì)可卡因使用障礙無效，但減少了肥胖酗酒者的飲酒量。這些結(jié)果來自數(shù)據(jù)挖掘分析，但近期一項(xiàng)小規(guī)模RCT發(fā)現(xiàn)：低劑量司美格魯肽（0.25-1 mg/周）治療9周可降低酒精使用障礙患者的平均飲酒量。這些藥物可能特別適合需減重并戒酒者，但需更大規(guī)模研究確定其在酒精使用障礙治療中的地位。

2、情緒癥狀

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告和GLP-1 RAs的RCT薈萃分析提示其可能改善抑郁。但亦有病例報(bào)告顯示其加重情緒癥狀。目前尚無GLP-1 RAs治療抑郁的臨床研究明確其作用。

3、暴食癥（BED）

目前FDA僅批準(zhǔn)利右苯丙胺治療BED。病例報(bào)告和隊(duì)列研究提示GLP-1 RAs可能有效。一項(xiàng)小型RCT顯示：利拉魯肽3 mg/天可減少穩(wěn)定期雙相障礙肥胖患者（無論是否使用抗精神病藥物）的暴食行為，且不影響情緒癥狀。

4、認(rèn)知

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示GLP-1 RAs可能改善認(rèn)知，但人類研究結(jié)果不一。利拉魯肽在情緒障礙開放標(biāo)簽研究中改善認(rèn)知，而艾塞那肽在精神分裂癥肥胖患者的小型RCT中未顯效。

5、風(fēng)險(xiǎn)

惡心、嘔吐、便秘和腹瀉是最常見副作用（發(fā)生率約為安慰劑組兩倍），但隨時(shí)間推移會(huì)減輕。肌肉流失是另一問題，但可能與減重本身相關(guān)。建議緩慢調(diào)整劑量并增加蛋白質(zhì)攝入（每餐20-40克）以降低風(fēng)險(xiǎn)。

有胰腺炎或甲狀腺髓樣癌病史者，以及個(gè)人/家族有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）者禁用。甲狀腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人類風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。

部分報(bào)告稱其加重自殺意念。考慮到減重手術(shù)與自殺的已知關(guān)聯(lián)，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待這些報(bào)告并與患者討論（盡管最新研究開始緩解這些擔(dān)憂，GLP-1 RAs甚至可能具有保護(hù)作用）。胃輕癱風(fēng)險(xiǎn)已促使外科醫(yī)生建議某些手術(shù)前停用GLP-1 RAs。

6、使用方法

如何選擇利拉魯肽、司美格魯肽或替爾泊肽？通常取決于成本和可及性。

利拉魯肽在精神科人群中研究最充分，且2023年12月專利到期，但需每日注射。司美格魯肽和替爾泊肽減重效果更強(qiáng)且每周注射一次。需提前告知患者胃腸道副作用，出現(xiàn)癥狀時(shí)緩慢調(diào)整劑量。若無效，建議少量進(jìn)食并治療反流癥狀（短期使用質(zhì)子泵抑制劑）。若仍無效，可換用其他GLP-1 RA。多數(shù)人使用一年后停藥（與試驗(yàn)周期一致），但長期抗精神病治療患者可能需要持續(xù)使用。

許多精神科醫(yī)生（尤其是治療長期抗精神病治療患者者）已開始處方GLP-1 RAs。

結(jié)論

開始抗精神病治療時(shí)，首選二甲雙胍預(yù)防代謝副作用；對(duì)長期使用抗精神病藥物且BMI≥30 kg/m2（或≥27 kg/m2合并肥胖相關(guān)疾病）者，考慮使用GLP-1 RAs。GLP-1 RAs可安全聯(lián)用二甲雙胍或單獨(dú)使用。

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