兒童或青少年期（即極早發(fā)型[年齡<13歲]或早發(fā)型[年齡<18歲]）發(fā)病的精神分裂癥相比成人起病者具有更慢性、更嚴(yán)重的癥狀及更差的預(yù)后。具體而言，青少年期發(fā)病患者常表現(xiàn)出更顯著的認(rèn)知缺陷、更高功能障礙及更低的社會(huì)職業(yè)功能水平。

根據(jù)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）及加拿大指南，青少年精神分裂癥的一線治療推薦抗精神病藥物聯(lián)合心理治療。盡管部分抗精神病藥（包括若干非典型抗精神病藥）已在青少年患者中顯示療效，但其風(fēng)險(xiǎn)-獲益比可能劣于成人患者。

精神分裂癥的病理生理涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。多巴胺系統(tǒng)功能障礙被認(rèn)為是精神病性癥狀的核心機(jī)制，但有證據(jù)表明去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統(tǒng)也參與其中。

布瑞哌唑作為作用于上述三大單胺能系統(tǒng)的非典型抗精神病藥，已在美國等國家（包括新加坡、阿聯(lián)酋和巴西）獲批用于≥13歲青少年及成人精神分裂癥治療。美國FDA對(duì)青少年適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于成人短期療效數(shù)據(jù)外推、成人-青少年藥代動(dòng)力學(xué)及暴露量匹配研究，以及青少年長(zhǎng)期開放標(biāo)簽研究的中期安全性分析。然而截至目前，尚未有布瑞哌唑針對(duì)青少年精神分裂癥的安慰劑對(duì)照研究。

本研究旨在通過安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)評(píng)估布瑞哌唑在青少年精神分裂癥患者中的療效、安全性和耐受性。

方法

這項(xiàng)多國、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、含阿立哌唑活性對(duì)照的III期試驗(yàn)在10個(gè)國家62個(gè)門診中心開展。入組標(biāo)準(zhǔn)為：13-17歲、符合DSM-5精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查及基線時(shí)陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥80分。受試者按1:1:1隨機(jī)分配接受口服布瑞哌唑2-4 mg/d、安慰劑或阿立哌唑10-20mg/d（活性對(duì)照）。

主要療效終點(diǎn)為基線至第6周PANSS總分變化（分析人群為接受至少一劑研究藥物且完成基線與基線后PANSS評(píng)估的隨機(jī)化患者）。安全性分析人群為接受至少一劑研究藥物的隨機(jī)化患者。

結(jié)果

2017年6月29日至2023年2月23日期間，共篩查376例患者，316例隨機(jī)分配至布瑞哌唑組（n=110）、安慰劑組（n=104）或阿立哌唑組（n=102）。患者平均年齡15.3歲（SD 1.5），女性占53%（166/316）。按美國人口普查分類標(biāo)準(zhǔn)，2%（7/316）為美洲原住民或阿拉斯加原住民，1%（2）為亞裔，7%（21）為非裔美國人，65%（204）為白人，26%（81）為其他族裔。

末次訪視時(shí)布瑞哌唑與阿立哌唑的平均劑量分別為3.0mg（SD 0.9）和13.9mg（4.7）。基線至第6周PANSS總分的最小二乘均值變化為：布瑞哌唑組-22.8（SE 1.5）、安慰劑組-17.4（1.6）。阿立哌唑組同期PANSS總分變化為-24.0（SE 1.6；與安慰劑組差異-6.53[95%CI -10.8至-2.21]）。

治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率分別為布瑞哌唑組40%（44/110）、安慰劑組40%（42/104）和阿立哌唑組52%（53/102）。布瑞哌唑組最常見（發(fā)生率≥5%）TEAE為頭痛（n=7）和惡心（n=7）；阿立哌唑組為嗜睡（n=11）、疲勞（n=8）和靜坐不能（n=7）。嚴(yán)重TEAE發(fā)生率分別為布瑞哌唑組1%（1/110）、安慰劑組3%（3/104）和阿立哌唑組1%（1/102）。無死亡病例報(bào)告。

表 第6周的療效終點(diǎn)

Brexpiprazole group (n=110)Aripiprazole group (n=101)Placebo group (n=103)

LS mean change (SE)

LS mean difference vs placebo (95% CI)

p value vs placebo

LS mean change (SE)

LS mean difference vs placebo (95% CI)

p value vs placebo

LS mean change (SE)

PANSS total score (primary) *

?22·8 (1·5)

?5·33 (?9·55 to ?1·10)

0·014

?24·0 (1·6)

?6·53 (?10·8 to ?2·21)

0·0032

?17·4 (1·6)

PANSS Positive subscale score *

?6·6 (0·4)

?1·44 (?2·65 to ?0·22)

0·021

?7·3 (0·5)

?2·15 (?3·40 ?0·91)

0·0008

?5·1 (0·5)

PANSS Negative subscale score *

?4·7 (0·4)

?0·88 (?2·04 to 0·28)

0·14

?4·8 (0·4)

?0·95 (?2·14 to 0·24)

0·12

?3·8 (0·4)

PANSS General Psychopathology subscale score *

?11·5 (0·8)

?2·89 (?5·08 to ?0·70)

0·0098

?12·0 (0·8)

?3·31 (?5·55 to ?1·07)

0·0039

?8·7 (0·8)

Response rate ? ?

48 (43·6%)

RR 1·55 (1·09 to 2·20)

0·011

44 (43·6%)

RR 1·51 (1·06 to 2·16)

0·022

29 (28·2%)

Remission rate ? §

32 (29·1%)

RR 1·18 (0·77 to 1·81)

0·44

36 (35·6%)

RR 1·48 (1·01 to 2·16)

0·047

24 (23·3%)

CGAS score *

10·6 (1·0)

2·48 (?0·35 to 5·31)

0·085

12·1 (1·1)

3·99 (1·09 to 6·88)

0·0072

8·1 (1·1)

CGI-S score *

?0·9 (0·1)

?0·11 (?0·36 to 0·13)

0·36

?1·0 (0·1)

?0·20 (?0·45 to 0·05)

0·11

?0·8 (0·1)

Mean CGI-I score ?

2·9 (SD 1·0)

?0·29 (?0·56 to ?0·03)

0·029

2·8 (SD 1·0)

?0·34 (?0·62 to ?0·06)

0·018

3·2 (SD 1·1)

P-Q-LES-Q total score ‖

4·0 (0·7); n=104

0·44 (?1·62 to 2·50)

0·67

4·5 (0·8); n=93

1·04 (?1·08 to 3·16)

0·34

3·5 (0·8); n=92

本III期試驗(yàn)顯示，青少年精神分裂癥患者接受布瑞哌唑治療后PANSS總分改善顯著優(yōu)于安慰劑。據(jù)我們所知，這是首個(gè)布瑞哌唑治療青少年精神分裂癥的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，也是首個(gè)納入活性抗精神病藥對(duì)照的同類研究。結(jié)果進(jìn)一步支持非典型抗精神病藥在該人群中的應(yīng)用證據(jù)。

美國FDA允許在確定劑量方案和長(zhǎng)期安全性前提下，將成人精神分裂癥療效數(shù)據(jù)外推至青少年。本研究通過顯示布瑞哌唑2-4mg在青少年中的療效（PANSS總分變化與成人試驗(yàn)相當(dāng)），支持了前期分析。青少年長(zhǎng)期開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中期分析提示療效可持續(xù)6個(gè)月。

布瑞哌唑組自第3周起PANSS總分改善持續(xù)優(yōu)于安慰劑組。但由于雙盲期前3周進(jìn)行活性藥物滴定，此期間的治療效應(yīng)結(jié)論受限。

布瑞哌唑組完成率高（97%，107/110）。多數(shù)TEAE為輕中度，布瑞哌唑組僅頭痛和惡心發(fā)生率≥5%（阿立哌唑組≥5%的TEAE為嗜睡、疲勞和靜坐不能）。盡管青少年對(duì)不良事件通常較成人敏感，但布瑞哌唑總體安全性特征與成人試驗(yàn)一致。對(duì)處于腦發(fā)育關(guān)鍵期且需就學(xué)的青少年而言，布瑞哌唑與安慰劑在認(rèn)知相關(guān)不良事件方面無顯著差異尤為重要。

布瑞哌唑?qū)θゼ啄I上腺素、5-羥色胺和多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用可能介導(dǎo)其療效。其α2C和5-HT2A受體拮抗作用及5-HT1A受體部分激動(dòng)作用可能貢獻(xiàn)抗精神病和促認(rèn)知效應(yīng)。D2受體部分激動(dòng)劑（如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪）在保留抗精神病作用的同時(shí)耐受性更佳。布瑞哌唑的低D2受體內(nèi)在活性可能進(jìn)一步改善耐受性。

與成人患者類似，青少年抗精神病藥常見副作用包括激活效應(yīng)（如靜坐不能）和鎮(zhèn)靜效應(yīng)（如嗜睡），可能導(dǎo)致功能損害。成人數(shù)據(jù)顯示布瑞哌唑無明顯激活或鎮(zhèn)靜作用。本試驗(yàn)中布瑞哌唑組靜坐不能發(fā)生率為4%（4/110；安慰劑組3%、阿立哌唑組7%），長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中期分析為2%（4/167）。布瑞哌唑組嗜睡發(fā)生率為5%（5/110；安慰劑組5%、阿立哌唑組11%），擴(kuò)展研究中期為10%（17/167）。

結(jié)論

本III期試驗(yàn)表明，青少年精神分裂癥患者接受布瑞哌唑2-4mg/d治療較安慰劑顯著改善總體癥狀嚴(yán)重度。布瑞哌唑安全性特征良好，與成人數(shù)據(jù)一致，總體TEAE發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)且低于阿立哌唑。其激活和鎮(zhèn)靜相關(guān)TEAE發(fā)生率低，最常見TEAE為頭痛和惡心。

本研究陽性結(jié)果聯(lián)合既往外推數(shù)據(jù)、藥代動(dòng)力學(xué)及長(zhǎng)期安全性證據(jù)，確立了布瑞哌唑作為青少年精神分裂癥治療選擇的證據(jù)體系。這些信息可為臨床選擇療效確切且安全性可控的治療方案提供參考。

參考文獻(xiàn)

Ward C, Pejovi? Milovan?evi? M, Kohegyi E, Hefting N, Aurang C, Chen D, Larsen KG, Hobart M, Correll CU. Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: a multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. Lancet Psychiatry. 2025 May;12(5):345-354. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00043-4.

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