兒童或青少年期（即極早發型[年齡<13歲]或早發型[年齡<18歲]）發病的精神分裂癥相比成人起病者具有更慢性、更嚴重的癥狀及更差的預后。具體而言，青少年期發病患者常表現出更顯著的認知缺陷、更高功能障礙及更低的社會職業功能水平。

根據英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）及加拿大指南，青少年精神分裂癥的一線治療推薦抗精神病藥物聯合心理治療。盡管部分抗精神病藥（包括若干非典型抗精神病藥）已在青少年患者中顯示療效，但其風險-獲益比可能劣于成人患者。

精神分裂癥的病理生理涉及多種神經遞質系統。多巴胺系統功能障礙被認為是精神病性癥狀的核心機制，但有證據表明去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統也參與其中。

布瑞哌唑作為作用于上述三大單胺能系統的非典型抗精神病藥，已在美國等國家（包括新加坡、阿聯酋和巴西）獲批用于≥13歲青少年及成人精神分裂癥治療。美國FDA對青少年適應癥的批準基于成人短期療效數據外推、成人-青少年藥代動力學及暴露量匹配研究，以及青少年長期開放標簽研究的中期安全性分析。然而截至目前，尚未有布瑞哌唑針對青少年精神分裂癥的安慰劑對照研究。

本研究旨在通過安慰劑對照設計評估布瑞哌唑在青少年精神分裂癥患者中的療效、安全性和耐受性。

方法

這項多國、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照、含阿立哌唑活性對照的III期試驗在10個國家62個門診中心開展。入組標準為：13-17歲、符合DSM-5精神分裂癥診斷標準、篩查及基線時陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥80分。受試者按1:1:1隨機分配接受口服布瑞哌唑2-4 mg/d、安慰劑或阿立哌唑10-20mg/d（活性對照）。

主要療效終點為基線至第6周PANSS總分變化（分析人群為接受至少一劑研究藥物且完成基線與基線后PANSS評估的隨機化患者）。安全性分析人群為接受至少一劑研究藥物的隨機化患者。

結果

2017年6月29日至2023年2月23日期間，共篩查376例患者，316例隨機分配至布瑞哌唑組（n=110）、安慰劑組（n=104）或阿立哌唑組（n=102）。患者平均年齡15.3歲（SD 1.5），女性占53%（166/316）。按美國人口普查分類標準，2%（7/316）為美洲原住民或阿拉斯加原住民，1%（2）為亞裔，7%（21）為非裔美國人，65%（204）為白人，26%（81）為其他族裔。

末次訪視時布瑞哌唑與阿立哌唑的平均劑量分別為3.0mg（SD 0.9）和13.9mg（4.7）。基線至第6周PANSS總分的最小二乘均值變化為：布瑞哌唑組-22.8（SE 1.5）、安慰劑組-17.4（1.6）。阿立哌唑組同期PANSS總分變化為-24.0（SE 1.6；與安慰劑組差異-6.53[95%CI -10.8至-2.21]）。

治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率分別為布瑞哌唑組40%（44/110）、安慰劑組40%（42/104）和阿立哌唑組52%（53/102）。布瑞哌唑組最常見（發生率≥5%）TEAE為頭痛（n=7）和惡心（n=7）；阿立哌唑組為嗜睡（n=11）、疲勞（n=8）和靜坐不能（n=7）。嚴重TEAE發生率分別為布瑞哌唑組1%（1/110）、安慰劑組3%（3/104）和阿立哌唑組1%（1/102）。無死亡病例報告。

表 第6周的療效終點

Brexpiprazole group (n=110)Aripiprazole group (n=101)Placebo group (n=103)

LS mean change (SE)

LS mean difference vs placebo (95% CI)

p value vs placebo

LS mean change (SE)

LS mean difference vs placebo (95% CI)

p value vs placebo

LS mean change (SE)

PANSS total score (primary) *

?22·8 (1·5)

?5·33 (?9·55 to ?1·10)

0·014

?24·0 (1·6)

?6·53 (?10·8 to ?2·21)

0·0032

?17·4 (1·6)

PANSS Positive subscale score *

?6·6 (0·4)

?1·44 (?2·65 to ?0·22)

0·021

?7·3 (0·5)

?2·15 (?3·40 ?0·91)

0·0008

?5·1 (0·5)

PANSS Negative subscale score *

?4·7 (0·4)

?0·88 (?2·04 to 0·28)

0·14

?4·8 (0·4)

?0·95 (?2·14 to 0·24)

0·12

?3·8 (0·4)

PANSS General Psychopathology subscale score *

?11·5 (0·8)

?2·89 (?5·08 to ?0·70)

0·0098

?12·0 (0·8)

?3·31 (?5·55 to ?1·07)

0·0039

?8·7 (0·8)

Response rate ? ?

48 (43·6%)

RR 1·55 (1·09 to 2·20)

0·011

44 (43·6%)

RR 1·51 (1·06 to 2·16)

0·022

29 (28·2%)

Remission rate ? §

32 (29·1%)

RR 1·18 (0·77 to 1·81)

0·44

36 (35·6%)

RR 1·48 (1·01 to 2·16)

0·047

24 (23·3%)

CGAS score *

10·6 (1·0)

2·48 (?0·35 to 5·31)

0·085

12·1 (1·1)

3·99 (1·09 to 6·88)

0·0072

8·1 (1·1)

CGI-S score *

?0·9 (0·1)

?0·11 (?0·36 to 0·13)

0·36

?1·0 (0·1)

?0·20 (?0·45 to 0·05)

0·11

?0·8 (0·1)

Mean CGI-I score ?

2·9 (SD 1·0)

?0·29 (?0·56 to ?0·03)

0·029

2·8 (SD 1·0)

?0·34 (?0·62 to ?0·06)

0·018

3·2 (SD 1·1)

P-Q-LES-Q total score ‖

4·0 (0·7); n=104

0·44 (?1·62 to 2·50)

0·67

4·5 (0·8); n=93

1·04 (?1·08 to 3·16)

0·34

3·5 (0·8); n=92

本III期試驗顯示，青少年精神分裂癥患者接受布瑞哌唑治療后PANSS總分改善顯著優于安慰劑。據我們所知，這是首個布瑞哌唑治療青少年精神分裂癥的安慰劑對照試驗，也是首個納入活性抗精神病藥對照的同類研究。結果進一步支持非典型抗精神病藥在該人群中的應用證據。

美國FDA允許在確定劑量方案和長期安全性前提下，將成人精神分裂癥療效數據外推至青少年。本研究通過顯示布瑞哌唑2-4mg在青少年中的療效（PANSS總分變化與成人試驗相當），支持了前期分析。青少年長期開放標簽擴展研究中期分析提示療效可持續6個月。

布瑞哌唑組自第3周起PANSS總分改善持續優于安慰劑組。但由于雙盲期前3周進行活性藥物滴定，此期間的治療效應結論受限。

布瑞哌唑組完成率高（97%，107/110）。多數TEAE為輕中度，布瑞哌唑組僅頭痛和惡心發生率≥5%（阿立哌唑組≥5%的TEAE為嗜睡、疲勞和靜坐不能）。盡管青少年對不良事件通常較成人敏感，但布瑞哌唑總體安全性特征與成人試驗一致。對處于腦發育關鍵期且需就學的青少年而言，布瑞哌唑與安慰劑在認知相關不良事件方面無顯著差異尤為重要。

布瑞哌唑對去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺系統的調節作用可能介導其療效。其α2C和5-HT2A受體拮抗作用及5-HT1A受體部分激動作用可能貢獻抗精神病和促認知效應。D2受體部分激動劑（如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪）在保留抗精神病作用的同時耐受性更佳。布瑞哌唑的低D2受體內在活性可能進一步改善耐受性。

與成人患者類似，青少年抗精神病藥常見副作用包括激活效應（如靜坐不能）和鎮靜效應（如嗜睡），可能導致功能損害。成人數據顯示布瑞哌唑無明顯激活或鎮靜作用。本試驗中布瑞哌唑組靜坐不能發生率為4%（4/110；安慰劑組3%、阿立哌唑組7%），長期擴展研究中期分析為2%（4/167）。布瑞哌唑組嗜睡發生率為5%（5/110；安慰劑組5%、阿立哌唑組11%），擴展研究中期為10%（17/167）。

結論

本III期試驗表明，青少年精神分裂癥患者接受布瑞哌唑2-4mg/d治療較安慰劑顯著改善總體癥狀嚴重度。布瑞哌唑安全性特征良好，與成人數據一致，總體TEAE發生率與安慰劑相當且低于阿立哌唑。其激活和鎮靜相關TEAE發生率低，最常見TEAE為頭痛和惡心。

本研究陽性結果聯合既往外推數據、藥代動力學及長期安全性證據，確立了布瑞哌唑作為青少年精神分裂癥治療選擇的證據體系。這些信息可為臨床選擇療效確切且安全性可控的治療方案提供參考。

參考文獻

Ward C, Pejovi? Milovan?evi? M, Kohegyi E, Hefting N, Aurang C, Chen D, Larsen KG, Hobart M, Correll CU. Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: a multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. Lancet Psychiatry. 2025 May;12(5):345-354. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00043-4.

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