抗腫瘤生物藥的第一性原理：靶向+殺傷!

近幾年發(fā)展起來的生物醫(yī)藥技術(shù)， 抗體藥、ADC、TCE、CAR-T、核藥甚至是PROTAC，大家在談?wù)摰臅r候更多關(guān)注的是藥物的“靶點(diǎn)”！

而對藥物的“殺傷”機(jī)制的討論，熱度不是很大，好像沒人愿意花時間研究。

但是，忽略這一點(diǎn)，有可能會掉到“大坑里”；懂得這一點(diǎn)的，讓你在眾多“大佬”間，覺得是專業(yè)級的存在。

本文大體歸納一下這些創(chuàng)新藥的“殺傷”機(jī)制，拋磚引玉，從不同的角度聊一聊，一個新型的生物創(chuàng)新藥，成藥的bug有哪些。

1、用T細(xì)胞作為殺傷的機(jī)制

這其中最為著名的藥物形式是CAR-T和TCR-T藥物。這類藥物把患者自己的T細(xì)胞純化，在體外進(jìn)行擴(kuò)增，然后通過基因改造使得T細(xì)胞能特異靶向特定的細(xì)胞，并進(jìn)行殺傷！

這種辦法可以在體外獲得大量的、純度高的T細(xì)胞，回輸患者體內(nèi)后，“殺傷”的效果比較優(yōu)秀，因此臨床效果也是非常好！

和CAR-T、TCR-T類似的一種細(xì)胞治療藥物是TIL療法。這種藥物形式通過在腫瘤組織中分離浸潤的淋巴細(xì)胞（TIL），隨后再體外進(jìn)行擴(kuò)增。

這些TIL細(xì)胞被認(rèn)為可以識別和殺傷腫瘤細(xì)胞，因此不需要通過體外基因編輯就可以特定靶向腫瘤細(xì)胞。

在體外擴(kuò)增后回輸患者，可以取得很好的效果！

第三類使用T細(xì)胞作為“殺傷”機(jī)制的藥物是TCE和TCR蛋白藥物。這類藥物通過兩個特異的抗體結(jié)構(gòu)，一方面靶向腫瘤細(xì)胞，另一方面靶向體內(nèi)的T細(xì)胞，通過建立免疫突觸，來實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。

這類藥物使用的是患者體內(nèi)本身的T細(xì)胞，理論上，無論T細(xì)胞的狀態(tài)和亞型如何，只要表達(dá)CD3或者TCR蛋白，均會被募集和激活。

還有一類使用T細(xì)胞作為殺傷的抗腫瘤藥物是大名鼎鼎的免疫檢查點(diǎn)療法：PD-1抗體，以及其它免疫檢查點(diǎn)的療法。

這類藥物通過阻斷T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)信號，從而解除腫瘤微環(huán)境中被抑制的T細(xì)胞，這樣T細(xì)胞就能行使腫瘤殺傷的作用了。

不過免疫檢查點(diǎn)藥物募集的T細(xì)胞，理論上講，其效果已經(jīng)不是太好了。屬于“廢物再利用”！

胖貓說：總體來說，使用T細(xì)胞作為效應(yīng)分子，好處是精準(zhǔn)有效。對應(yīng)的副作用是T細(xì)胞激活相關(guān)的不良反應(yīng)，例如CRS釋放，T細(xì)胞過度激活帶來的非腫瘤組織殺傷等。

因?yàn)門細(xì)胞是活的細(xì)胞，可以在體內(nèi)擴(kuò)增，所以類藥物的臨床劑量、腫瘤抗原靶點(diǎn)的特異性就顯得非常重要了。可能藥物給出的是很小的刺激，帶來的是巨大的、鏈?zhǔn)椒磻?yīng)！

2、用細(xì)胞毒性分子作為殺傷

細(xì)胞毒分子可以分為兩種，一種是化學(xué)分子另外一種是放射性元素。

通過化學(xué)分子毒素起作用的是ADC藥物，和放射性元素偶聯(lián)的藥物就是核藥。

這兩類藥物相對于激活T細(xì)胞的藥物就略顯得“溫和”！

畢竟，起到殺傷作用的小分子是有半衰期的，不會在體內(nèi)長期存在。

而類似的，核藥的核素半衰期也是非常的短，在行使對靶細(xì)胞的殺傷作用后，就會消失。

3、通過其它免疫細(xì)胞或補(bǔ)體發(fā)揮作用

這主要是抗體藥物的作用方式包括 抗體依賴的細(xì)胞殺傷（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞殺傷（CDC）和抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。

這些作用方式通過抗體的Fc來募集先天免疫細(xì)胞（如NK、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）和補(bǔ)體系統(tǒng)。

具體的作用機(jī)制我們之前的文章寫過：《》。

這類藥物雖然也是募集免疫細(xì)胞，但和T細(xì)胞不同，先天免疫細(xì)胞的“殺傷”效應(yīng)迅速且劇烈，但是一般持久性不會太強(qiáng)。

另外，抗體的Fc還可以延長抗體類藥物的半衰期，因此在藥物設(shè)計(jì)的時候需要考慮這個作用和其殺傷作用間的平衡。

4、其他作用機(jī)制

其它作用機(jī)制還包括抗血管生成的抗體。這類抗體靶向血管生成靶點(diǎn)，抑制腫瘤微環(huán)境中血管的生產(chǎn)，總而通過控制養(yǎng)分和氧氣來抑制腫瘤生長。具體請看：《》

另外的一種機(jī)制是一種特殊的藥物形式PROTAC，分子膠，他們通過E3連接酶來降解靶向的蛋白，從而發(fā)揮藥物作用。當(dāng)然了，這種藥物形式的靶向機(jī)制也是與眾不同的。具體請看：《》

5、胖貓的總結(jié)

在討論抗腫瘤生物藥的時候，第一性原理就是靶點(diǎn)和殺傷機(jī)制，靶點(diǎn)決定了殺誰，殺傷機(jī)制決定了如何殺。（本文沒有說的另外一個機(jī)制是抗血管生成）

在評估一個藥物的時候，這兩點(diǎn)不可割裂開討論！要辯證的結(jié)合臨床的實(shí)際應(yīng)用場景來探索。

雖然現(xiàn)代生物醫(yī)藥都或多或少的涉及到抗體藥物的形式，但是經(jīng)過藥物設(shè)計(jì)后，千變?nèi)f化的藥物形式，作用機(jī)制發(fā)生了根本的改變。

即使TCE藥物和免疫檢查點(diǎn)藥物、抗體藥物看上去都是IgG類的形式，但是他們的機(jī)制完全不同，臨床適應(yīng)癥以及臨床使用就不一樣了。

另外，細(xì)胞治療和TCE雖然形式上完全不類似，但是他們的作用機(jī)制卻非常相似，在考慮產(chǎn)品競爭的時候，就不能忽略他們之間的替代性！

還有，在考慮靶點(diǎn)的時候，必須結(jié)合作用機(jī)制！有些藥物形式，在一個靶點(diǎn)好用，換另外一個靶點(diǎn)可能帶來180度大轉(zhuǎn)彎的副作用！