2025年7月16日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授領銜全國多中心研究團隊在Nature Medicine在線發表了文章The antibody–drug conjugate SHR-A1904 for targeting CLDN18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a phase 1 trial，公布了靶向CLDN18.2的抗體偶聯藥物SHR-A1904治療晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的I期臨床試驗結果。

徐瑞華教授團隊在CLDN18.2靶向治療領域已取得多項國際領先成果，包括單克隆抗體聯合化療方案及抗體偶聯微管蛋白抑制劑藥物的突破性研究。此次針對SHR-A1904（抗體偶聯拓撲異構酶I抑制劑）所開展的這項臨床研究成果，進一步拓寬了CLDN18.2陽性晚期胃癌的治療格局，為患者提供了創新性治療思路。該成果不僅彰顯了團隊在該領域的持續創新能力，更標志著我國在胃癌靶向治療研究方面已躋身國際前沿。

突破治療瓶頸，CLDN18.2靶向治療再迎新維度

胃癌是我國高發惡性腫瘤，年新發病例超 35 萬，死亡人數逾 26 萬，多數患者確診時已屬晚期，治療手段有限且預后不佳。盡管免疫治療和靶向治療為部分患者帶來希望，但當前主要靶點（如HER2、PD-L1）的適用人群較窄——僅有10%-15%的患者符合HER2靶向治療條件，臨床亟需覆蓋人群更廣的新型治療靶點。

CLDN18.2作為胃黏膜特異性表達的緊密連接蛋白，在胃癌組織中呈現高表達（40%-80%）且具有表位暴露的特征，使其成為極具潛力的治療靶點。徐瑞華教授團隊在該領域持續取得突破性進展：不僅成功推動CLDN18.2單抗聯合化療方案獲批臨床適應癥，更率先證實全球首個靶向CLDN18.2的抗體偶聯微管蛋白抑制劑藥物CMG901/AZD0901的臨床價值。然而，現有治療方案仍面臨原發性/繼發性耐藥的臨床挑戰，特別是CMG901/AZD0901所采用的微管蛋白抑制劑與胃癌常規化療藥物如紫杉醇/多西他賽存在交叉耐藥風險。SHR-A1904創新性地采用靶向CLDN18.2的IgG1單抗、可切割連接子與拓撲異構酶I抑制劑的三元組合，通過精準的"靶向遞送-定點釋放"機制，在實現高效抗腫瘤作用的同時顯著降低系統毒性。

臨床數據亮眼，安全性與療效獲雙重驗證

這項I期臨床研究（NCT04877717）在中國19個中心開展，納入95例經治的CLDN18.2 陽性晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者，其中69.5%的患者接受過至少兩線治療，部分患者既往已接受過靶向CLDN18.2的治療，代表了臨床中最難治的人群。研究采用三階段設計：劑量遞增（0.6-8.0 mg/kg）、藥代動力學擴展及療效擴展，系統評估 SHR-A1904 的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

結果顯示，SHR-A1904安全性可控，未達到預設的最大耐受劑量（MTD）。62.1%的患者發生≥3級治療相關不良事件（TRAEs），主要為貧血、中性粒細胞減少等血液學毒性及惡心、嘔吐等胃腸道反應，均通過支持治療或劑量調整得到有效管理，無治療相關死亡。

在療效方面，SHR-A1904展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性：6.0 mg/kg劑量組經確認的客觀緩解率（ORR）為24.2%，8.0 mg/kg 劑量組為 25.0%；中位無進展生存期（PFS）分別達5.6個月和5.8個月。 尤其在CLDN18.2中高表達患者中，6.0 mg/kg 組經確認的ORR達26.7%，8.0 mg/kg組達26.5%，中位緩解持續時間（DoR）分別為未達到和8.1個月，為耐藥患者帶來長期獲益希望。

值得關注的是，對于既往未接受過CLDN18.2靶向治療的患者，8.0 mg/kg劑量組經確認的ORR達30.0%，中位PFS 為5.8個月；即使是既往接受過CLDN18.2靶向治療的患者，仍觀察到疾病穩定案例，提示SHR-A1904可克服部分同類靶點藥物的耐藥。藥代動力學分析顯示，藥物暴露量隨劑量成比例增加，且游離毒素濃度低，表明連接子穩定性良好，減少了系統毒性。

開啟治療新方向，為全球胃癌治療提供中國思路

作為全球首個正式發表的靶向CLDN18.2的拓撲異構酶I抑制劑類ADC臨床研究，該研究雖處于早期階段，但意義重大。該研究首次驗證了拓撲異構酶I抑制劑類ADC在CLDN18.2陽性胃癌中的臨床價值，豐富了該靶點的治療策略，其偶聯的拓撲異構酶I抑制劑與微管蛋白抑制劑無交叉耐藥性，為紫杉類化療失敗或傳統方案耐藥的晚期胃癌患者提供了新的治療思路。基于現有數據，6.0 mg/kg被確定為后續II/III期研究的推薦劑量。目前，團隊已啟動大規模III期臨床試驗，進一步評估其在二線治療中的療效，并探索與免疫治療、化療的聯合方案，以期為患者帶來更優的生存獲益。

目前，胃癌CLDN18.2靶向治療已從“潛力靶點”發展為“臨床剛需”，其中的“中國聲音”愈發響亮。本次SHR-A1904方案的突破性進展，亦是我國抗腫瘤新藥研發從“跟跑”到“領跑”的有力佐證。未來，研究團隊將進一步優化聯合治療策略，探索精準療效預測體系，推動胃癌治療邁入個體化新時代。

徐瑞華醫生、邱妙珍醫生為該論文的共同通訊作者；阮丹云醫生、吳灝祥醫生、羅素霞醫生（河南省腫瘤醫院）、黃文雯醫生為該論文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03781-w

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