【導(dǎo)讀】在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療中，經(jīng)過替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)的腫瘤比原發(fā)腫瘤更具惡性，表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性和干性特征。然而，其潛在機(jī)制尚不清楚。

4月19日，重慶大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Temozolomide promotes glioblastoma stemness expression through senescence-associated reprogramming via HIF1α/HIF2α regulation”，本研究中，研究人員對(duì) miRNA 和 mRNA 序列進(jìn)行基因集富集分析（GSEA）和 KEGG 通路分析，發(fā)現(xiàn)缺氧和 HIF1 信號(hào)通路被激活。研究顯示，在替莫唑胺治療期間和治療后，HIF1α 和 HIF2α 的表達(dá)會(huì)發(fā)生波動(dòng)。在替莫唑胺處理的 GBM 細(xì)胞中敲除 HIF1α 和 HIF2α 可減少衰老細(xì)胞和干細(xì)胞樣聚集物的形成。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)替莫唑胺治療的有效性提出了挑戰(zhàn)，表明其在誘導(dǎo)細(xì)胞衰老過程中的作用，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)性 GBM 的干細(xì)胞樣特性和惡性程度增強(qiáng)。強(qiáng)調(diào)了 HIF1α 和 HIF2α 的調(diào)節(jié)作用，突出了防止衰老細(xì)胞形成以及抑制 HIF1α/HIF2α 表達(dá)對(duì)于改善治療效果的必要性。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07617-w#Sec27

背景知識(shí)

01

替莫唑胺（TMZ）是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）治療中的基石藥物，因其強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死。然而，GBM 在接受替莫唑胺治療后經(jīng)常復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性和化療耐藥性，這歸因于其干細(xì)胞樣特性的增強(qiáng)。盡管替莫唑胺能有效清除大部分 GBM 細(xì)胞，但仍有一小部分細(xì)胞存活下來，成為復(fù)發(fā)的種子。先前的研究表明，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）是復(fù)發(fā)性 GBM 的主要促成因素，因其具有強(qiáng)大的化療耐藥性。此外，之前的研究表明，低氧微環(huán)境可促使分化的 GBM 細(xì)胞去分化為干細(xì)胞樣細(xì)胞。這引發(fā)了一個(gè)問題，即分化的 GBM 細(xì)胞是否也會(huì)在替莫唑胺的作用下，像在低氧環(huán)境中那樣，增加干細(xì)胞樣特性的表達(dá)，并進(jìn)而獲得干細(xì)胞樣特征。

在 TMZ 暴露后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）細(xì)胞通常會(huì)通過細(xì)胞凋亡或壞死而死亡，但有一部分會(huì)進(jìn)入衰老狀態(tài)。細(xì)胞衰老的特征是細(xì)胞周期停滯，從而阻止細(xì)胞增殖，使細(xì)胞得以存活而不分裂。由 TMZ 引發(fā)的衰老已被廣泛報(bào)道為一種腫瘤抑制機(jī)制。最近的證據(jù)表明，衰老可以通過多倍體化和有絲分裂旁路逆轉(zhuǎn)，使衰老細(xì)胞得以逃脫并進(jìn)行非典型分裂，最終重新出現(xiàn)時(shí)具有增強(qiáng)的干性、侵襲性和治療耐藥性。因此，衰老細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生具有干性的新細(xì)胞，而由 TMZ 誘導(dǎo)的衰老可能會(huì)促使 GBM 細(xì)胞干性的表達(dá)增加，從而形成具有干細(xì)胞樣特征的細(xì)胞。

經(jīng) TMZ 處理后形成的聚集物表現(xiàn)出增強(qiáng)的干性和侵襲性

02

研究人員對(duì)干性標(biāo)志物的表達(dá)進(jìn)行了評(píng)估。免疫熒光分析顯示，在團(tuán)塊中以及從團(tuán)塊中再培養(yǎng)兩周的懸浮細(xì)胞中，CD133、巢蛋白、Sox2 和 Klf4 的表達(dá)水平較高。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，新形成的團(tuán)塊中 CD133 和 CD15 的水平更高。團(tuán)塊中的細(xì)胞在干細(xì)胞培養(yǎng)基（DMEM/F12 補(bǔ)充了表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 2（FGF2）和 B27）中培養(yǎng)，呈懸浮生長(zhǎng)狀態(tài)。

新形成的聚集細(xì)胞的特征，突出其干性和侵襲能力

此外，在替莫唑胺（TMZ）中培養(yǎng)兩周的 CD133?CD15? 細(xì)胞表現(xiàn)出 CD133、巢蛋白（Nestin）、Sox2 和 Klf4 表達(dá)量的增加。蛋白質(zhì)印跡分析顯示，對(duì)照細(xì)胞中 CD133、CD15、巢蛋白、Sox2 和 Klf4 均無表達(dá)，而這些細(xì)胞在替莫唑胺暴露后其表達(dá)水平隨時(shí)間推移而增加。新形成的聚集物也顯示出這些標(biāo)志物的高表達(dá)。對(duì)腫瘤組織進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析發(fā)現(xiàn)，與未接受替莫唑胺治療的小鼠相比，接受替莫唑胺治療的小鼠中植入 CD133?CD15? 細(xì)胞的腫瘤組織中 CD133、CD15、巢蛋白、Sox2 和 Klf4 的表達(dá)水平升高。植入聚集細(xì)胞的小鼠也表現(xiàn)出這些標(biāo)志物的高表達(dá)水平。

結(jié)論

03

總之，替莫唑胺（TMZ）治療僅能短暫延緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的復(fù)發(fā)，隨后往往會(huì)出現(xiàn)快速進(jìn)展，表現(xiàn)為惡性程度增加。本研究結(jié)果表明，暴露于替莫唑胺的分化型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入細(xì)胞衰老狀態(tài)，表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩和代謝亢進(jìn)。這些衰老細(xì)胞最終會(huì)分裂成具有更強(qiáng)干性、侵襲性、增殖能力降低和治療抵抗性的新細(xì)胞，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性程度的增加。抑制衰老細(xì)胞的形成是臨床的關(guān)鍵目標(biāo)。清除這些細(xì)胞可以降低化療耐藥性和侵襲性，從而延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存期并改善患者預(yù)后。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07617-w#Sec27

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