【導讀】N-HER2可預示乳腺癌患者對 HER2 靶向治療的耐藥性以及不良預后，但其潛在機制尚不明確。

4月21日，中國醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“PAK5 promotes the trastuzumab resistance by increasing HER2 nuclear accumulation in HER2-positive breast cancer”，本研究中，研究人員發現，PAK5的高表達與乳腺癌患者對 HER2 靶向治療的耐藥性以及不良預后相關。尤其是，研究人員發現 PAK5 高表達的患者中 N-HER2 蛋白表達增加，這些患者對曲妥珠單抗治療表現出耐藥性。穩定的 MALAT1 通過影響去泛素化酶 USP8 與 N-HER2 的相互作用，抑制 N-HER2 的泛素 - 蛋白酶體降解，從而促進 N-HER2 的積累。此外，HER2 上調 PAK5 和 MALAT1 的表達，激活 HER2-MALAT1 正反饋環路。而且，PAK5 通過在體外和體內增加 N-HER2 蛋白表達促進 HER2 陽性乳腺癌細胞的治療耐藥性。這些發現表明 PAK5 是對抗 HER2 陽性乳腺癌中曲妥珠單抗耐藥性的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07657-2#Sec10

研究背景

01

大約 15% 至 20% 的乳腺癌患者為 HER2 陽性，其特征為分化差、侵襲性強。

HER2 屬于人類表皮生長因子（EGF）受體家族。在針對 HER2 的單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、先進的 HER2 靶向藥物（如曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（T-DM1）和曲妥珠單抗-德魯替康偶聯物（T-DXd））的開發方面已取得顯著進展。盡管其療效已得到證實，但藥物耐藥性仍是主要的臨床問題，大多數患者最終病情惡化。M-HER2在乳腺癌中的過度表達起著關鍵作用。目前的抗 HER2 治療，如抗體曲妥珠單抗，僅針對 M-HER2。據報道，乳腺癌中存在N-HER2，其在 HER2 陽性腫瘤中作為不良預后因素。N-HER2 是曲妥珠單抗耐藥乳腺癌的主要增殖驅動因素。闡明 HER2 陽性乳腺癌中曲妥珠單抗和其他 HER2 靶向藥物耐藥的機制具有重要意義。

PAK5是 PAK 家族絲氨酸/蘇氨酸激酶的一員，可使多種蛋白質磷酸化，從而促進乳腺癌細胞增殖和轉移。此外，PAK5 還能調節上皮性卵巢癌細胞對紫杉醇的耐藥性。在肝細胞癌中，PAK5 介導的β-連環蛋白磷酸化和核轉位有助于調節 ABCB1 并賦予耐藥表型。然而，尚不清楚 PAK5 是否參與 HER2 陽性乳腺癌中曲妥珠單抗耐藥性。

高水平的 PAK5 蛋白與接受曲妥珠單抗治療的 HER2 陽性乳腺癌患者的耐藥性相關

02

為了探究 PAK5 在乳腺癌中的分子基礎，研究人員采用免疫印跡分析法檢測了 102 例乳腺癌標本中的 PAK5 表達水平。分析表明，乳腺癌組織中 PAK5 蛋白的表達與臨床 N 分期（p = 0.0177）、轉移（p = 0.0245）以及 HER2 狀態呈正相關。研究人員還檢測了 HER2 陽性乳腺癌細胞系（SK-BR-3、BT474、JIMT-1）中 PAK5 的表達情況。與曲妥珠單抗敏感的 SK-BR-3 和 BT474 細胞相比，內在曲妥珠單抗耐藥的 JIMT-1 乳腺癌細胞中 PAK5 蛋白水平更高。研究人員通過免疫組化染色法在 58 例接受曲妥珠單抗治療的 HER2 陽性乳腺癌患者中驗證了 PAK5 的表達水平，發現 PAK5 高表達的患者對曲妥珠單抗治療耐藥。此外，接受曲妥珠單抗治療的 PAK5 高表達乳腺癌患者總體生存率（OS）和無病生存率（DFS）較差。CCK8 檢測顯示，在 SK-BR-3 和 BT474 細胞中過表達 PAK5 會降低對曲妥珠單抗和拉帕替尼介導的生長抑制的敏感性。相反，在 JIMT-1 細胞中敲低 PAK5 則顯著增強了曲妥珠單抗和拉帕替尼介導的生長抑制作用。這些數據表明，PAK5 表達增加可能在 HER2 靶向治療的耐藥性中發揮重要作用。

高水平的 PAK5 蛋白與接受曲妥珠單抗治療的 HER2 陽性乳腺癌患者的耐藥性相關

結論

03

總之，本研究首次建立了 PAK 家族成員與長鏈非編碼 RNA m6A 修飾之間的聯系。系統闡明了 HER2 陽性乳腺癌靶向治療耐藥中 N-HER2 積累的機制。該研究為 HER2 陽性乳腺癌的治療開辟了潛在的治療途徑。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07657-2#Sec10

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