點評 | 張明杰（中國科學院院士）

內膜系統的動態重塑是細胞維持區室化功能及穩態調控的核心生物學過程。近年來，富含內在無序區（Intrinsically Disordered Regions,IDRs）的蛋白質通過液-液相分離（Liquid-Liquid Phase Separation,LLPS）形成生物分子凝聚體，通常被稱為“無膜細胞器”（Membrane-less organelle）。然而，“無膜細胞器”概念的語義一定程度上誤導性地暗示了LLPS過程與膜結構的相互排斥，進而忽視了LLPS對細胞內膜系統重塑的潛在調控作用。盡管體外實驗表明，富含IDRs的蛋白質可通過LLPS驅動人工囊泡膜曲率形成，但LLPS在活細胞中是否直接參與內膜系統重塑仍缺乏直接證據。該過程是否存在于生理或病理環境？其生物學意義又是什么？

2025年4月23日，清華大學生命科學學院/中國科學院生物物理研究所李棟教授團隊在Molecular Cell上發表了題為Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis的研究論文。研究團隊利用Multi-SIM超分辨率成像技術，在活細胞中證實富含IDRs的跨膜融合蛋白可通過LLPS重塑靶向內膜系統。該研究以低級別纖維黏液樣肉瘤（Low-Grade Fibromyxoid Sarcoma,LGFMS）特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）為模型，系統解析了異常相分離驅動膜重塑促進腫瘤發生的分子機制，為理解LLPS與內膜系統互作的生物學功能提供了新視角。

FC蛋白同時保留FUS的IDRs和CREB3L2的跨膜結構域及DNA結合域。通過構建FC誘導表達系統，研究團隊利用Multi-SIM連續采集超過2300個時間點、持續六小時的動態影像，首次捕捉到FC通過LLPS重塑內質網（Endoplasmic Reticulum, ER）的動態過程（圖1）。

圖1

機理研究表明：FC重塑的ER膜結構與COPII小泡標志物共定位，形成直徑顯著大于經典COPII小泡的COPII樣區室。值得注意的是，該區室滯留了本應通過COPII轉運至高爾基體的S1P/S2P蛋白酶，觸發FC發生“自發性”膜內蛋白水解，釋放具有轉錄活性的N端（FC-N）入核（圖2A）。這與CREB3L2野生型蛋白形成鮮明對比——后者定位于ER且不改變ER膜形態，其核轉移需內質網應激誘導劑布雷菲德菌素A（BFA）刺激，在高爾基體發生“誘導性”切割（圖2B）。

圖2

在細胞核內，FC-N特異性募集SSRP1和CHD7形成轉錄復合物，激活LGFMS特征性基因表達，最終誘導細胞獲得惡性表型（圖3）。該研究首次闡明FC異常相分離導致的ER膜重塑如何傳遞至細胞核的調控路徑，為開發靶向LGFMS的治療策略提供了重要理論依據。

圖3

清華大學/中國科學院生物物理研究所李棟教授為本文通訊作者；中國科學院生物物理研究所王新禹副研究員、蔣阿敏博士后和清華大學博士后孟權為共同第一作者。

專家點評

張明杰（中國科學院院士）

從相分離到內膜重塑：超分辨成像揭秘FUS-CREB3L2如何改寫細胞命運

細胞內膜系統動態重塑和穩態維持參與細胞生長分裂、運動遷移和神經遞質釋放等各項基本生命活動。盡管體外實驗表明，富含內在無序區（IDRs）的蛋白質可以通過液-液相分離（LLPS）改變人工膜的曲率，但在活細胞中，LLPS是否真的能直接調控內膜重塑？這一機制在生理和病理條件下的意義，一直是個未解之謎。

清華大學/中國科學院生物物理研究所李棟教授團隊在Molecular Cell上發表的研究論文，以低級別纖維黏液樣肉瘤（LGFMS）的特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）為對象，揭示FC蛋白的LLPS介導細胞內質網膜重塑，進而導致細胞命運改變。

在生理狀態下，FUS蛋白豐度較高，定位于細胞核；而CREB3L2表達水平較低，定位在內質網（ER）。然而，在低級別纖維黏液樣肉瘤（LGFMS）中，高頻的染色體易位導致FUS的IDRs與CREB3L2的跨膜結構域及DNA結合域“強制融合”，使得FC融合蛋白獲得野生型FUS蛋白相似的高表達量，同時導致FUS的IDRs被錯誤定位到ER膜上。

借助Multi-SIM超分辨動態成像技術，研究團隊揭示：FUS IDRs的LLPS能力賦予FC重塑ER膜并誘導COPII樣區室形成的“力量”。令人驚訝的是，這些異常形成的COPII樣區室“劫持”了部分本應定位于高爾基體的S1P/S2P蛋白酶，導致FC與S1P/S2P在ER膜上“邂逅”。這一異?；プ饔|發FC的膜內切割，釋放出具有先鋒轉錄因子（pioneer transcription factor）活性的FC-N片段。FC-N隨即入核，激活LGFMS特異性基因表達。

這項研究不僅首次揭示了“異常相分離→內膜重塑→轉錄組重編程”這一巧妙的致癌級聯反應，更為理解LLPS與膜系統互作在疾病中的作用提供了全新視角。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.04.001

李棟課題組長期招收博士后、科研助理及博士研究生從事光學顯微成像技術開發與應用的多學科交叉研究。歡迎具有發育生殖生物學、生物技術、物理光學、計算機、自動化等相關專業背景的申請者加入。

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