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學習涉及將世界中的離散事件聯系起來以推斷因果關系，這可能通過輸入和目標特異性突觸的一系列變化實現。短暫或持續的去抑制可能引發對聯想學習至關重要的皮層回路可塑性，但參與這一過程的神經網絡尚不清楚。

基于此，2025年4月20日，卡內基梅隆大學生物科學系Alison L. Barth研究團隊在Cell Reports雜志發表了“Somatostatin neurons detect stimulus-reward contingencies to reduce neocortical inhibition during learning”揭示了生長抑素神經元通過檢測刺激-獎勵的關聯性，在學習過程中減少新皮層的抑制。

通過急性腦片記錄，作者發現依賴于胡須的感覺聯想學習會驅動從表達生長抑素（SST）的GABA能神經元到淺層（而非深層）小鼠體感皮層錐體神經元的抑制作用發生持久且特異性的減少。關鍵的是，當刺激與獎勵未配對時，SST神經元的輸出并未發生改變，這表明這些神經元對刺激-獎勵的關聯性具有敏感性。在訓練環境之外，通過化學遺傳學抑制SST神經元的活動可以模擬SST輸出對錐體神經元的抑制減弱現象。因此，在學習過程中，新皮層SST神經元的輸出可以經歷長期的修飾，從而選擇性地減少感覺新皮層淺層的抑制作用。

圖一 自動化訓練推動聯想學習

為了評估抑制性突觸強度的變化，作者利用了一種高通量的籠內行為訓練范式來進行感官聯想學習。小鼠在無感官刺激的情況下適應到訓練籠中1-2天。在感官聯想訓練（SAT）開始時，當動物將鼻子靠近鼻觸孔以獲取水之前，會給予一個輕柔的氣流刺激。在20%的啟動試驗中，既沒有氣流刺激也沒有水獎勵（“空白”試驗）。為了評估動物是否學會了氣流刺激預示著隨后的水獎勵，比較了刺激-獎勵試驗與“空白”試驗中，在氣流結束到水送達之間的舔舐行為。在幾天的訓練過程中，動物學會將胡須刺激與水獎勵聯系起來，表現為相對于“空白”試驗，刺激引發的舔舐頻率增加。先前的研究表明，這種感官聯想訓練依賴于胡須刺激，并且還能快速改變丘腦皮層突觸強度，這表明該訓練足以引發突觸和行為的可塑性。在整個群體中，僅經過一天的感官聯想訓練（SAT1）小鼠在刺激試驗中的舔舐頻率顯著高于“空白”試驗。舔舐頻率的相對差異可以通過計算刺激相關舔舐與“空白”試驗相關舔舐之間的差值來表示為表現水平。那些被安置在訓練環境中但沒有預測性線索提示水獎勵的小鼠，在水試驗與“空白”試驗之間并未顯示出舔舐行為的差異。

圖二 訓練一天后，SST對L2/3層錐體神經元的抑制作用減弱

作者通過制備僅經過籠內適應或在適應后接受感官聯想訓練的SST-Cre×Ai32小鼠的急性腦切片評估桶狀皮層中SST介導的突觸抑制強度。淺層和深層的錐體神經元（Pyr神經元）被用于全細胞膜片鉗記錄。通過短暫的藍光脈沖誘發SST介導的抑制性突觸后電流（IPSCs），并比較不同條件下新皮層淺層和深層的誘發反應平均幅值。僅經過一天的SAT（SAT1），L2/3層Pyr神經元上的SST-IPSC平均幅值降至對照值的約40%，這一差異具有高度顯著性。然而，對于L5層Pyr神經元，SST-IPSC幅值在訓練后略有增加，但這一差異并不明顯。SAT并未減少淺層PV神經元上的SST輸出，這表明其具有目標特異性效應。光誘發的SST-IPSC減少不能歸因于L2/3層SST神經元內在興奮性的降低，因為SAT后SST神經元的興奮性反而略有增加。靜息膜電位、輸入電阻或閾值電流均未發生顯著變化。與L2/3層SST神經元類似，L4和L5層的SST神經元在內在特性或興奮性方面均未顯示出顯著變化。SST-IPSC的減少與性別無關，因為從適應到SAT1，雄性和雌性中的減少幅度相似。因此，這些數據表明，在觸覺學習任務的早期階段，桶狀皮層中出現了快速且層特異性的SST輸出減少。

圖三 刺激-獎勵耦合是誘導SST輸出抑制的必要條件

作者的聯想訓練范式將胡須刺激與時間延遲的水獎勵配對。為了評估非獎勵預測性重復刺激的影響設計了一種訓練范式，在該范式中，相同比例的試驗（80%）包含胡須刺激。因此，動物接受了相同比例的刺激試驗，但刺激與獎勵之間沒有一致的關聯。在這些條件下，與未接受氣流刺激而僅被安置在訓練籠中的小鼠相比，L2/3層錐體神經元上的SST輸出沒有變化。SST-IPSC缺乏可塑性不能歸因于訓練期間氣流刺激次數的減少。自由活動的小鼠受到激勵完成試驗直到飽足，因此每日飲水量在各條件下相似（約2.5 mL/天）。動物通常會完成更多的試驗以滿足其每日飲水需求。因此，單純由氣流引發的多胡須刺激不足以導致SST輸出的減少，必須伴隨持續的感覺刺激與獎勵信息的結合才能誘導SST輸出的抑制。

圖四 長時間訓練后，SST對L2/3層錐體神經元的抑制不再減弱

通過刺激試驗和空白試驗之間的舔舐頻率差異來衡量發現，在感官聯想訓練過程中動物的表現逐步提高。例如，在SAT一天后，66%的小鼠在刺激試驗與空白試驗之間表現出顯著更多的舔舐行為，但在SAT五天后，100%的小鼠在刺激試驗中比空白試驗表現出明顯更多的舔舐行為。為了探究這種表現的提高是否與SST輸出的進一步減少相關，評估了經過5天SAT（SAT5）后淺層和深層錐體神經元中的SST-IPSC。將SAT5時的SST-IPSC幅度與在相似時間段內未接受預測性感覺刺激而僅被安置在訓練籠中的對照組進行比較。該對照組的SST-IPSC略低于1-2天適應期后的水平。總體而言，延長適應期組與SAT5組之間的SST-IPSC幅度相似。作者利用大量接受SAT訓練的動物樣本研究隨著動物學習聯想任務的過程中SST-IPSC幅度是否與表現相關。在訓練的第一天，由于大量動物尚未學會任務且表現為負值或零分，因此很難評估SST-IPSC與表現的相關性。然而，在SAT5時，SST-IPSC幅度與動物表現之間出現了顯著相關性，其中更高的表現與L2/3層錐體神經元中更低的SST-IPSC相關。作者的初步研究結果表明，SST-IPSC的可塑性選擇性地發生在L2/3層，而非L5層錐體神經元。為了評估SST-IPSC的可塑性是否可能在更晚的時間點出現在L5層錐體神經元中，在SAT5時記錄了L5層的SST-IPSC。然而，即使在動物已經學會任務的更長訓練期后，仍未檢測到對L5層錐體神經元的SST-IPSC減弱現象。因此，延長訓練不會進一步減弱L2/3層或L5層的SST輸出。

圖五 全文摘要圖

總結

在此，作者展示了感覺皮層中的SST神經元在聯想學習的早期階段對行為相關信號具有敏感性并引發持久的突觸可塑性，從而減少新皮層淺層中錐體神經元（Pyr神經元）的抑制。在學習過程中，來自SST神經元的突觸抑制會減少，這種減少特異性地發生在體感皮層淺層（而非深層）的錐體神經元上。研究人員進一步證明，在活體中通過化學遺傳學方法抑制SST神經元足以抑制其抑制性輸出。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115606